Crysvita Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu
a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX05.

Mechanismus účinku

Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka fibroblastů 23 reabsorpci fosfátů v ledvinách a zvyšuje koncentraci 1,25-dihydroxy-vitaminu D v séru.

Klinická účinnost u pediatrických pacientů s XLH

Studie UX023-CLV pediatrické studii UX023-CL301 bylo 61 pacientů ve věku 1 až 12 let při první dávce, průměr 6,3 roku randomizováno do skupiny s burosumabem perorální fosfát a aktivní vitamin Dléčbu perorálním fosfátem a aktivním vitaminem D po dobu nejméně 6 měsíců. Všichni pacienti měli
rentgenograficky prokázané onemocnění kostí v důsledku XLH a dávka byl zvýšena na 1,2 mg/kg, pokud nedošlo k dostatečné odpovědi, což bylo stanoveno za
pomoci hladiny fosfátu v séru nalačno. Pacientům randomizovaným do skupiny s aktivní kontrolou
byla podávána vícekrát denně dávka perorálního fosfátu a aktivního vitaminu D.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna závažnosti rachitidy ve 40. týdnu stanovená
pomocí skóre celkového rentgenografického projevu změny Change, RGI-C
RGI-C je relativní hodnotící stupnice, která porovnává známky rachitidy před léčbou a po léčbě,
k čemuž se využívá 7bodová stupnice hodnotící změny stejných abnormalit jako v případě RSS popsáno nížepředstavuje úplné vymizení rachitidy
Závažnost rachitidy u pediatrických pacientů byla měřena pomocí RSS, rentgenografické skórovací
metody založené na posouzení roztřepení metafýz, pohárkovitého tvaru metafýz a podílu postižení
růstové ploténky. Ve studii UX023-CL301 bylo RSS hodnoceno pomocí předdefinované stupnice
zaměřené na specifické abnormality na zápěstí a kolenou.

Všichni pacienti nebyla dávka snížena a u 8 1,2 mg/kg. Do období prodloužení léčby vstoupilo celkem 51 pacientů, 26 pacientů ve skupině aktivní
kontrola→burosumab a 25 pacientů ve skupině burosumab→burosumab, kteří byli léčeni
burosumabem až 124 týdnů.

Výsledky primární účinnosti
Výraznější vymizení rachitidy ve 40. týdnu bylo pozorováno při léčbě burosumabem ve srovnání se
skupinou s aktivní kontrolou a tento účinek byl pozorován i v 64. týdnu, jak je znázorněno na
obrázku 1. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne
Obrázek 1: Skóre RGI-C v 64. týdnu

Výsledky sekundární účinnosti
Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu jsou
uvedeny v tabulce 3. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne
Tabulka 3: Výsledky sekundárních cílových parametrů účinnosti

Cílový parametr Týden Aktivní kontrola
LS průměr Burosumab
LS průměr Rozdíl
aktivní kontrolaDeformita dolních
končetin; hodnoceno
pomocí RGI-C
40 +0Ⰰ22 　Ⰰ〷㬀p = 0,64 ,29 ,119&,,57; +1,37]
pVýška; Z-skóre
Začátek
studie
㐰　Ⰰ〱㬀p = 0,0408
64 E ,0,00; 0,29]
p = 0,0490
=iYDåQRVWcelkové skóre RSS
Začátek
studie
㐰p 0,0001
64 E -1,CI: -1,59; -0,83]
p 0,+ODGLQDZačátek
studie
523 㐰p 0,64 E CI: -192, -102]
p 0,âHVWLPLQXWRYêFK$]e
Začátek
studie
450 㐰p = 0,64 E @LSa: změna od počáteční hodnoty do 40. týdne z modelu ANCOVA
b: změna od počáteční hodnoty do 64. týdne z modelu GEE

Hladina fosfátu v séru
Při každé studijní návštěvě, při které byla v obou skupinách hodnocena hladina fosfátu v séru, byly
změny fosfátu v séru na začátku studie větší ve skupině užívající burosumab ve srovnání s aktivní
kontrolní skupinou
Obrázek 2: Koncentrace fosfátu v séru a změna od počáteční hodnoty dle léčebné skupiny Poznámka: Přerušovaná čára na obrázku označuje dolní mez normy referenčního rozmezí hladiny fosfátu v séru, 3,2 mg/dl

Během období prodloužení léčby burosumabem v obou skupinách
Studie UX023-CLV pediatrické studii UX023-CL201 bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do
12 let dávky probíhalo jednou za dva týdny období prodloužení léčby s podáváním dávky Q2W všem pacientům; první období až 96 týdnů

Skoro u všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie
a skoro všichni pacienti byli dříve léčeni perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru dobu 7 burosumabem. Dávka burosumabu byla upravena tak, aby se cílová koncentrace fosfátu v séru nalačno
pohybovala v rozmezí 3,50 až 5,02 mg/dl v průměrných dávkách resp. 64. týdnu a v maximální dávce 2,0 mg/kg.

Burosumab zvýšil koncentraci fosfátu v séru a zvýšil poměr maximální tubulární resorpce fosfátu
Filtration Rate, GFRzvýšila z 2,38
Aktivita alkalické fosfatázy
Průměrná 459 byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny ALP udržely až do 160. týdne.

Podíl alkalické fosfatázy v séru pocházející z kostí 165 pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny BALP udržely až do 160. týdne.

Ve studii UX023-CL201 byl stupeň závažnosti rachitidy u pediatrických pacientů stanoven za použití
RSS, jak je popsáno výše, což bylo stanoveno za použití předem definované stupnice přihlížející ke
specifickým abnormalitám zápěstí a kolen. Jako doplněk k hodnocení RSS byla použita hodnotící
stupnice RGI-C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Odpověď rachitidy u dětí ve věku 5 ‒ 12 let, kterým byl podáván burosumab ve
studii UX023-CL
Cílový parametr
Doba podávání
burosumabu

Velikost účinku
儲圀Celkové skóre RSS
Počáteční průměr Změna LS průměru celkového skórea oproti
počátku studie skóre RSS je známkou
zmírnění závažnosti
rachitidy

1,92 -1,06 1,67 -0,73 㘴Celkové skóre RGI-C
LS průměrné skóre
známkou uzdravování
40

+1,66
+1,47 㘴azobecněného modelu rovnice, zohledňujícího RSS na začátku studie, návštěvy a režim a jejich interakce.

Studie UX023-CLV pediatrické studii UX23-CL205 byl burosumab hodnocen u 13 pacientů s XLH ve věku 1 až 4 roky
burosumab po dobu dalších 96 týdnů během prodlouženého období, s maximální délkou podávání
160 týdnů. U všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie
a 12 pacientů bylo dříve léčeno perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru 16,7 burosumabem. Burosumab byl pacientům podáván v dávce 0,8 mg/kg každé dva týdny.

Průměrná a zvýšené hodnoty přetrvávaly do 160. týdne.

Aktivita alkalické fosfatázy v séru
Průměrná a snížila se na 335 alkalické fosfatázy v séru se během dlouhodobé léčby udržela do 160. týdne.

Skóre závažnosti rachitidy Průměrná hodnota celkového RSS snížila z 2,92 40. týdnu, což odpovídá změně průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců [Standard Error, SE]a 160. týdne.

Celkový rentgenografický projev změny Po 40 týdnech léčby burosumabem byla průměrná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená
metodou nejmenších čtverců zmírnění příznaků rachitidy. Podle celkového skóre RGI-C ≥+2,0 bylo všech 13 pacientů považováno
za RGI-C respondéry. Celkové skóre RGI-C se udrželo do 64., 112. a 160. týdne.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s burosumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci X-vázané
hypofosfatemie. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická účinnost u dospělých s XLH

Studie UX023-CLStudie UX023-CL303 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontolovaná studie
u 134 dospělých pacientů s XLH. Studie zahrnovala 24týdenní placebem kontrolovanou léčebnoou
fázi, po níž následovalo 24týdenní otevřenéobdobí, v němž všichni pacienti dostávali burosumab.
Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D.
Burosumab byl podáván v dávce 1 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílovým parametrem této studie
byla normalizace hladiny fosfátu v séru během 24týdenního dvojitě zaslepeného období. Sekundární
klíčové cílové parametry zahrnovaly nejhorší bolest naměřenou pomocí škály krátkého inventáře
bolesti Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMACzahrnovaly hojení fraktury a pseudofraktury, entezopatii, šestiminutový test chůze, ovlivnění bolesti
podle BPI, nejhorší únavu podle krátkého inventáře únavy a celkovéskóre únavy podle BFI.

Při vstupu do studie byl střední věk pacientů 40 let muži. 66 pacientů bylo randomizováno pro léčbu placebem a 68 pro léčbu burosumabem; na počátku
studie byla průměrná skupině s placebem a 0,66
V případě primárního cílového parametru účinnosti dosáhl během 24. týdne větší podíl pacientů
léčených burosumabem průměrné hladiny fosfátu v séru nad dolní hranici normálu normal, LLN
Tabulka 5: Podíl dospělých pacientů dosahujících průměrných hodnot koncentrací fosfátu
v séru nad LLN při dávkách ze středu dávkového intervalu ve studii UX023-CL
Placebo
Burosumab
Dosažená průměrná hodnota fosfátu v séru > LLN
během 24. týdne při dávkách napříč středu dávkových
intervalů – Q7,6 95% CI 3; 16,5+RGQRWD Sa 0,95% CI jsou vypočítány metodou Wilsonova skóre.
a Hodnota p je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova parametru a léčebnou skupinu upraveného podle randomiční stratifikace.

Obrázek 3: Průměrné

Pacientem hlášená bolest, fyzická funkce a ztuhlost
Změna oproti počáteční hodnotě ve 24. týdnu se projevila větším rozdílem u burosumabu v porovnání
s placebem u bolesti hlášené pacientem WOMACstatistické významnosti pro ztuhlost podle WOMAC v 24. týdnu. Podrobnosti jsou uvedeny
v tabulce 6.

Tabulka 6: Změny skóre bolesti hlášené pacientem, fyzické funkce a ztuhlosti oproti počáteční
hodnotě do 24. týdne a analýza rozdílů ve 24. týdnu

Placebo Burosumab
n = 66 n = Nejhorší bolest podle BPIa
Průměrná změna LS počáteční hodnoty
[95%Průměrný rozdíl LS Hodnota pFyzické funkce dle indexu WOMACb
Průměrná změna LS počáteční hodnotě

[95%+1Ⰰ79

[

[Průměrný rozdíl LS Hodnota pZtuhlost dle indexu WOMACb
Průměrná změna LS počáteční hodnotě

[95%+0Ⰰ25

[5Ⰰ㠹㬀

[Průměrný rozdíl LS Hodnota p
b Oblasti ztuhlosti a fyzické funkce dle indexu WOMAC se pohybují v rozsahu od 0 zdravíc Není významné po Hochbergově úpravě

Šestiminutový test chůze
Tento test fyzické námahy byl proveden u všech pacientů na počátku studie, ve 12., 24., 36.
a 48. týdnu tabulka 7studie na 393 m v 48. týdnu. Pacienti, kteří byli převedeni z placeba na burosumab dosáhli podobných
zlepšení po 24 týdnech léčby.

Tabulka 7: Šestiminutový test chůze čtverců
Šestiminutový test chůze, mPočáteční hodnotaPrůměrný rozdíl LS pro burosumab阀placebo
20
Radiografické hodnocení fraktur a pseudofraktur
Ve studii UX023-CL303 byl proveden průzkum kostry na počátku studie, aby byly odhaleny fraktury
a pseudofraktury spojené s osteomalacií. U 52 % aktivní fraktury vykazovalo více pacientů hojenífraktur a pseudofraktur v porovnání se skupinou s placebem
dostávajících burosumab objevilo 6 nových fraktur nebo pseudofraktur v porovnání s 8 novými
abnormalitami u 66 pacientů dostávajících placebo. Z nových fraktur vzniklých před 48. týdnem se
většina
Obrázek 4: Procento uzdravených aktivních fraktur a pseudofraktur ve studii UX023-CL

Na počátku studie bylo průměrné a inferiorních kalkaneálních ostruhve skupině s placebem. Ve 24. týdnu bylo průměrné 5,90
U výzkumných cílových parametrů skóre ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavy podle BFI
a celkové únavy podle BFI nebyl v léčebných ramenech pozorován žádný významný rozdíl.

Histomorfometrie kostí u dospělých

Studie UX023-CLStudie UX023-CL3034 je 48týdenní, otevřená studie s jedním ramenem u dospělých pacientů s XLH
za účelem vyhodnocení účinků burosumabu na zlepšení osteomalacie na základě histologického
a histomorfometrického vyhodnocení biopsií z hřebenu kyčelní kosti. Pacienti dstávali 1,0 mg/kg
burosumabu každé 4 týdny. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních
analogů vitaminu D.

Do studie bylo zařazeno 14 pacientů a na jejím počátku byl průměrný věk pacientů 40 let od 25 do 52 letk dispozici párové biopsie od 11 pacientů, uzdravení osteomalacie bylo pozorováno u všech deseti
vyhodnotitelných pacientů, což se projevilo sníženími poměru osteoidního objemu a kostního objemu
na počátku studie. Tloušťka osteoidu z průměru
Klinická účinnost u dospělých pacientů s osteomalácií indukovanou tumorem

Burosumab byl hodnocen ve dvou jednoramenných otevřených studiích, do kterých bylo zařazeno
celkem 27 dospělých pacientů s TIO. Perorálně podávané fosfáty a aktivní analoga vitaminu D byla
vysazena 2-10 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Pacientům byl podáván burosumab každé
týdny v počáteční dávce 0,3 mg/kg podle tělesné hmotnosti tak, aby bylo dosaženo hladiny fosfátu
v séru nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l].

Do studie UX023T-CL201 bylo zařazeno 14 dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou
hypofosfatemie spojené s FGF23, která byla indukována základním nádorem, který nebylo možné
chirurgicky odstranit nebo jej nebylo možné lokalizovat. Osm pacientů byli muži a věkové rozmezí
všech pacientů bylo od 33 do 68 let
Do studie KRN23-002 bylo zařazeno 13 dospělých pacientů z Japonska a Jižní Koreje s potvrzenou
diagnózou TIO. Šest pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 41 do 73 let

Fosfáty v séru

V obou studiích burosumab zvýšil průměrné hladiny fosfátů v séru, které zůstaly stabilní po celou
dobu studie, jak je znázorněno na obrázcích 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Obrázek 5: Studie UX023T-CL201 koncentrace fosfátu v séru Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl

*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Obrázek 6: Studie KRN23-002 koncentrace fosfátu v séru Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl
*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Ve studii UX023T-CL201 se poměr TmP/GFR u těchto pacientů zvýšil z průměrné výchozí hodnoty
a zůstal stabilní až do 144. týdne. Ve studii KRN23-002 se poměr TmP/GFR zvýšil z průměrné
výchozí hodnoty
Histomorfometrie kostí
Ve studii UX023T-CL201 byly u 11 pacientů provedeny párové kostní biopsie; změny byly
hodnoceny po 48 týdnech léčby. Histomorfologické parametry jsou uvedeny níže v tabulce 8 jako
průměrná skupinová měření na začátku a ve 48. týdnu, následovaná průměrem relativních změn
individualizovaných měření.

Tabulka 8: Změny histomorfologických parametrů ve studii UX023T-CL
Parametr Průměrné v průměrných skupinových
hodnotách
3HGOV/BV Radiografické posouzení
Před léčbou a po léčbě až do 144. týdne byly prováděny skeny kostí celého těla pomocí značeného
99mtechnecia a rentgenových skeletálních vyšetření, za účelem zhodnocení množství fraktur
a pseudofraktur. Z obou vyšetření a pseudofraktur.

Pediatričtí pacienti s TIO
S pediatrickými pacienty s TIO v jakémkoliv věku nebyla provedena žádná klnická hodnocení.
Dávkování burosumabu u pediatrických pacientů s TIO bylo stanoveno na základě
farmakokinetického modelování a simulace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s burosumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě osteomalacie indukované tumorem.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.