PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doptelet 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje avatrombopagum 20 mg ve formě avatrombopagi maleas.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 120,8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Světle žlutá kulatá bikonvexní potahovaná 7,6 mm tableta s vyraženým označením „AVA“ na jedné
straně a „20“ na druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Doptelet je indikován k léčbě těžké trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým
onemocněním jater, kteří mají postoupit invazivní zákrok.

Doptelet je indikován k léčbě primární chronické imunitní trombocytopenie pacientů, kteří jsou refrakterní na jiné typy léčby
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba má být zahájena a dále prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou
hematologických onemocnění. Doptelet se má užívat ve stejnou denní dobu s jídlem, a to i při dávkování méně často než jednou denně.

Chronické onemocnění jater

Před zahájením léčby přípravkem Doptelet a v den zákroku je třeba provést vyšetření počtu
trombocytů, aby u populací pacientů uvedených v bodech 4.4 a 4.5 bylo zajištěno odpovídající zvýšení
počtu trombocytů a nikoli jejich nečekaně vysoký nárůst.

Doporučená denní dávka avatrombopagu závisí na počtu trombocytů pacienta Podávání přípravku by mělo být zahájeno 10 až 13 dní před plánovaným zákrokem. Pacient by měl
zákrok podstoupit 5 až 8 dní po poslední dávce avatrombopagu.

Tabulka 1: Doporučené denní dávkování avatrombopagu

Počet trombocytů < 40 60 mg ≥ 40 až < 50 40 mg
Doba trvání léčby
Vzhledem k omezenému množství informací by se avatrombopag neměl užívat déle než 5 dní.

Vynechání dávky
Pokud pacient některou dávku vynechá, měl by ji užít, jakmile si na ni vzpomene. Nesmí užít dvě
dávky současně, aby vynechanou dávku nahradil. Příští dávku by měl pacient užít další den v
obvyklou dobu.

Chronická imunitní trombocytopenie

Ke snížení rizika krvácení je třeba použít nejnižší dávku přípravku Doptelet nutnou k dosažení
a udržení počtu trombocytů v hodnotě ≥ 50 x 109/l podle potřeby. Avatrombopag se nemá používat
k normalizaci počtu trombocytů. V klinických studiích se počet trombocytů obecně zvýšil během
týdne po zahájení léčby avatrombopagem a snížil se během 1 až 2 týdnů po ukončení léčby.

Režim úvodní dávky
Doporučená zahajovací dávka přípravku Doptelet je 20 mg
Monitorování a úprava dávky
Po zahájení léčby je třeba nejméně jednou týdně provádět vyhodnocení počtu trombocytů, dokud
nebude dosaženo stabilního počtu trombocytů ≥ 50 x 109/l a ≤ 150 x 109/l. Během prvních týdnů léčby
je třeba u pacientů užívajících avatrombopag pouze jednou nebo dvakrát týdně provádět sledování
počtu trombocytů dvakrát týdně. Rovněž po úpravě dávky v průběhu léčby je třeba hodnotu
trombocytů sledovat dvakrát týdně.

Jelikož existuje případné riziko, že by během prvních týdnů léčby mohl počet trombocytů přesáhnout
hodnotu 400 x 109/l, je třeba pozorně sledovat, zda se u pacientů nevyskytnou jakékoli známky nebo
příznaky trombocytózy. Po dosažení stabilního počtu trombocytů je třeba zjišťovat jejich počet
alespoň jednou měsíčně. Po vysazení avatrombopagu se má po dobu nejméně 4 týdnů počet
trombocytů vyhodnocovat každý týden.

Úpravy dávky
Tabulka 2: Úpravy dávky avatrombopagu u pacientů s primární chronickou imunitní
trombocytopenií

Počet trombocytů < 50 po nejméně 2 týdnech léčby
avatrombopagem
• Zvýšit o• Počkat 2 týdny a pak vyhodnotit účinky tohoto režimu
a S
tSDGQêFK QiVOHGQêFK> 150 a ≤ • Snížit o• Počkat 2 týdny a pak vyhodnotit účinky tohoto režimu
a S
tSDGQêFK QiVOHGQêFK> • Zastavit• Zvýšit monitorování trombocytů na dvakrát týdně.
• Když je počet trombocytů nižší než 100 x 109/l, snížit
o jednu úroveň dávky podle tabulky 3 a znovu zahájit
léčbu.
< DYDWURPERSDJHPjednou denně
• Ukončit léčbu avatrombopagem.
> 250 poavatrombopagem v dávce 20 mg
týdně
• Ukončit léčbu avatrombopagem.

Tabulka 3: Úroveň dávky avatrombopagu pro titraci u pacientů s primární chronickou imunitní
trombocytopenií

Dávka≠40 mg jednou denně 40 mg třikrát týdně A 20 mg po čtyři zbývající dny každého týdne20 mg třikrát týdně 20 mg dvakrát týdně NEBO 40 mg jednou týdněduální induktory nebo středně silné nebo silné duální inhibitory CYP2C9 a CYP3A4/5 nebo samotné
CYP2C9.
≠ Pacienti, kteří užívají avatrombopag méně často než jednou denně, mají každý týden užívat léky
konzistentním způsobem.
3. úroveň dávky: tři nenavazující dny v týdnu, např. pondělí, středa a pátek
2. úroveň dávky: dva nenavazující dny v týdnu, např. pondělí a pátek
1. úroveň dávky: každý týden ve stejný den, např. pondělí

V případě vynechání dávky mají pacienti užít vynechanou dávku avatrombopagu, jakmile si
vzpomenou. Pacienti nemají užívat dvě dávky najednou, aby nahradili vynechanou dávku, a další
dávku mají užít podle aktuálního režimu.

Avatrombopag lze podávat současně s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP. Při kombinaci
avatrombopagu s jinými léčivými přípravky k léčbě primární ITP se má sledovat počet trombocytů,
aby se jeho hodnota nedostala mimo doporučené rozmezí a pro stanovení, zda má být dávka
kteréhokoli z léků snížena.

Ukončení léčby
Podávání avatrombopagu se má ukončit, pokud se počet trombocytů po 4 týdnech dávkování při
maximální dávce 40 mg jednou denně nezvýší na ≥ 50 x 109/l. Podávání přípravku Doptelet se má
ukončit, pokud je počet trombocytů po 2 týdnech dávkování při dávce 20 mg jednou týdně vyšší než
250 x 109/l.

Doporučené dávkování se souběžně podávanými středně silnými nebo silnými duálními induktory nebo
inhibitory CYP2C9 a CYP3A4/5 nebo se samotnými CYP2C9 u pacientů s chronickou imunitní
trombocytopenií
Doporučené zahajovací dávky avatrombopagu u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií,
kterým jsou souběžně podávány další léky, jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Doporučená zahajovací dávka avatrombopagu u pacientů s primární chronickou
imunitní trombocytopenií na základě souběžně podávaných léků

Souběžně podávané lékyStředně silné nebo silné duální inhibitory CYP2Ca CYP3A4/5 nebo samotné CYP2C9 20 mg Středně silné nebo silné duální induktory CYP2Ca CYP3A4/5 nebo samotné CYP2C9 enzalutamid40 PJ
Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
U pacientů starších než 65 let není nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce ledvin
Avatrombopag není vylučován ledvinami, a proto u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyl
avatrombopag hodnocen
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou podle Child-Pugha
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater důvodu omezeného množství dostupných údajů bezpečnost a účinnost avatrombopagu stanovena bod 4.4pacientů s těžkou poruchou funkce jater měla být zahájena jen tehdy, pokud očekávaný přínos převáží
očekávaná rizika
Souběžná onemocnění
Vzhledem k omezeným nebo žádným dostupným informacím nebyla bezpečnost a účinnost
avatrombopagu u dospělých pacientů s chronickou ITP a virem lidské imunodeficience hepatitidy C aktivní chronickou hepatitidou, cirhózou, lymfoproliferativním onemocněním, myeloproliferativními
poruchami, leukemií, myelodysplasií kardiovaskulárním onemocněním po bypassu koronárních tepen nebo zavedení stentu
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost avatrombopagu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Polymorfismy ztráty funkce CYP2CExpozice avatrombopagu se může zvýšit u pacientů s polymorfismy ztráty funkce CYP2C9*2 a
CYP2C9*3. Zdraví jedinci přibližně dvakrát vyšší expozici ve srovnání s jedinci s divokým typem CYP2C9.

Způsob podání

Přípravek Doptelet je určen k perorálnímu podání a tablety by se měly užívat s jídlem
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na avatrombopag nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trombotické/tromboembolické příhody

Je známo, že u pacientů s chronickým onemocněním jater hrozí zvýšené riziko tromboembolických
příhod. U pacientů s chronickým onemocněním jater, jejichž počet trombocytů > 200 x 109/l a kterým
je podáván agonista trombopoetinového receptoru, byla se zvýšenou frekvencí hlášena trombóza
portální žíly tromboembolické příhody
Doptelet nebyl hodnocen u pacientů s předchozími tromboembolickými příhodami. Při podávání
přípravku Doptelet pacientům se známými rizikovými faktory pro vznik tromboembolických příhod,
včetně dědičných protrombotických stavů antitrombinu nebo deficit proteinu C nebo Spacientům, kteří jsou dlouhodobě imobilizováni, mají malignity, užívají antikoncepci a hormonální
substituční léčbu, prodělali operaci/trauma, jsou obézní a kouří, je třeba zvážit potenciální zvýšené
riziko trombózy. Doptelet by se neměl podávat pacientům s chronickým onemocněním jater nebo
chronickou imunitní trombocytopenií ve snaze o normalizaci počtu trombocytů.

Prodloužení QTc intervalu při souběžné léčbě

Při expozicích podobných těm, jichž bylo dosaženo při dávkách 40 mg a 60 mg, neprodloužil Doptelet
QT interval v klinicky relevantním rozsahu. Na základě analýzy údajů ze sdružených klinických
hodnocení u pacientů s chronickým onemocněním jater se průměrné prodloužení QTc > 20 ms při
režimu s nejvyšším doporučeným terapeutickým dávkováním nepředpokládá. Při současném podávání
přípravku Doptelet se středně silnými nebo silnými duálními inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C9 nebo se
středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C9 je však nutná opatrnost, protože tyto léky mohou
zvyšovat expozici avatrombopagu. Opatrnost je také nutná u pacientů s polymorfismem ztráty funkce
CYP2C9, protože tyto polymorfismy mohou zvyšovat expozici avatrombopagu.

Opětovný výskyt trombocytopenie a krvácení po ukončení léčby u pacientů s chronickou imunitní
trombocytopenií

Po ukončení léčby avatrombopagem se u pacientů s ITP trombocytopenie pravděpodobně znovu
objeví. Po ukončení léčby avatrombopagem se u většiny pacientů počet trombocytů vrátí na výchozí
hodnoty během 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to může vést ke krvácení.
Pokud se léčba avatrombopagem za současného podávání antikoagulancií nebo protidestičkových
látek přeruší, existuje zvýšené riziko krvácení. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na
snížení počtu trombocytů a po přerušení léčby avatrombopagem léčeni tak, aby se zabránilo krvácení.
Doporučuje se, aby byla v případě přerušení léčby avatrombopagem léčba ITP znovu zahájena, a to
podle stávajících pokynů pro léčbu. Další lékařská péče může zahrnovat ukončení léčby
antikoagulancii a/nebo protidestičkové léčby, zrušení antikoagulační léčby nebo podpůrné podávání
trombocytů.

Zmnožený retikulin v kostní dřeni

Předpokládá se, že zmnožený retikulin v kostní dřeni je výsledkem stimulace trombopoetinového
uvolňovat cytokiny. Na zmnožený retikulin mohou poukazovat morfologické změny v buňkách
periferní krve a lze jej zjistit biopsií kostní dřeně. Proto se před léčbou a během léčby
avatrombopagem doporučuje vyšetření buněčných morfologických abnormalit pomocí nátěru periferní
krve a kompletního krevního obrazu.

Pokud je u pacientů pozorována ztráta účinnosti a abnormální nátěr periferní krve, má být podávání
avatrombopagu přerušeno, provedeno fyzikální vyšetření a zvážena biopsie kostní dřeně s vhodným
barvením na retikulin. Je-li to možné, má být provedeno srovnání s předchozí biopsií kostní dřeně.
Pokud je účinnost zachována a u pacientů je pozorován abnormální nátěr periferní krve, má lékař
postupovat na základě relevantního klinického úsudku, včetně zvážení biopsie kostní dřeně, a má
znovu posoudit poměr přínosu a rizika avatrombopagu a alternativních možností léčby ITP.

Progrese stávajícího myelodysplastického syndromu
Účinnost a bezpečnost přípravku Doptelet nebyla stanovena při léčbě trombocytopenie způsobené
MDS. Doptelet se nemá používat k léčbě trombocytopenie způsobené MDS mimo rámec klinických
studií.

Existuje teoretická obava, že agonisté trombopoetinového receptoru progresi stávajících hematologických malignit, jako je MDS. Agonisté TPO-R jsou růstové faktory,
které vedou k expanzi trombopoetických progenitorových buněk, diferenciaci a produkci trombocytů.
TPO-R je převážně exprimován na povrchu buněk myeloidní linie. U agonistů TPO-R existuje obava,
že mohou stimulovat progresi stávajících hematopoetických malignit, jako je MDS.

Diagnóza ITP u dospělých a starších pacientů má být potvrzena vyloučením jiných klinických stavů
vyskytujících se s trombocytopenií; zejména je třeba vyloučit diagnózu MDS. V průběhu onemocnění
a léčby je třeba zvážit provedení aspirace kostní dřeně a biopsie, zejména u pacientů starších 60 let,
u pacientů se systémovými příznaky nebo abnormálními příznaky, jako je zvýšená hladina blastů
v periferní krvi.

Těžká porucha funkce jater

K dispozici je omezené množství informací o použití avatrombopagu u pacientů s těžkou podle Child-Pugha, skóre MELD > 24avatrombopag podáván jen tehdy, pokud očekávaný přínos převáží očekávaná rizika
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba v souladu s klinickou praxí pečlivě sledovat
počáteční příznaky zhoršení nebo nového nástupu hepatální encefalopatie, ascites a tendence k
trombotickým či krvácivým příhodám monitorováním testů jaterních funkcí, testů hodnotících stav
srážlivosti a v případě potřeby zobrazením portálního řečiště.

Pacienti s onemocněním jater třídy C podle Child-Pugha, kteří užívají avatrombopag před invazivním
zákrokem, by měli být vyšetřeni v den zákroku, zda u nich nedošlo k neočekávaně vysokému nárůstu
počtu trombocytů.

Použití u pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní zákrok

Cílem léčby přípravkem Doptelet je zvýšení počtu trombocytů. I když je pravděpodobné, že profil
rizik a přínosů u zákroků, které nebyly do klinických studií přímo zahrnuty, je srovnatelný, u větších
operací, jako je laparotomie, torakotomie, operace otevřeného srdce, kraniotomie nebo excize orgánů,
nebyla účinnost a bezpečnost avatrombopagu stanovena.

Opakovaná léčba pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní zákrok

K dispozici je omezené množství informací o použití avatrombopagu u pacientů, kteří byli
avatrombopagem již léčeni.

Současné podávání s interferonovými přípravky

O interferonových přípravcích je známo, že snižují počet trombocytů, a tuto skutečnost je třeba vzít v
úvahu při současném podávání avatrombopagu s interferonovými přípravky.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory P-gp

Současné užívání avatrombopagu s inhibitory P-gp vedlo ke změnám v expozici, které nebyly klinicky
významné. Není doporučena žádná úprava dávkování
Inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C
Současné užívání avatrombopagu se středně silnými nebo silnými duálními inhibitory CYP3Aa CYP2C9 avatrombopagu se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C9 zvýší expozici avatrombopagu.

Chronické onemocnění jater

Nepředpokládá se, že zvýšená expozice avatrombopagu v důsledku 5denní léčby má klinicky
významný účinek na počet trombocytů a není doporučena žádná úprava dávkování. Tito pacienti by
však měli být v den zákroku vyšetřeni, zda u nich nedošlo k neočekávaně vysokému nárůstu počtu
trombocytů
Chronická imunitní trombocytopenie

Při současném použití se středně silným nebo silným duálním inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4/5 je
třeba zahajovací dávku avatrombopagu snížit také zváženo u pacientů, kteří dostávají středně silný nebo silný inhibitor CYP2C9.

U pacientů, kteří zahajují léčbu středně silnými nebo silnými duálními inhibitory CYP2Ca CYP3A4/5 nebo středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C9 během užívání avatrombopagu, je
třeba sledovat počet trombocytů a dávku avatrombopagu podle potřeby upravit tabulka 3 a bod 4.2
Induktory CYP3A4/5 a CYP2C
Současné užívání středně silných nebo silných duálních induktorů CYP3A4/5 a CYP2C9 rifampicin, enzalutamidtrombocytů. Očekává se, že současné použití avatrombopagu se středně silnými nebo silnými
induktory CYP2C9 sníží expozici avatrombopagu.

Chronické onemocnění jater

Neočekává se, že snížení expozice avatrombopagu bude mít v důsledku léčby trvající 5 dní klinicky
významný účinek na počet krevních destiček. Úprava dávky se nedoporučuje
Chronická imunitní trombocytopenie

Při současném použití se středně silným nebo silným duálním induktorem CYP2C9 a CYP3A4/5 je
třeba doporučenou zahajovací dávku přípravku Doptelet zvýšit úvodní dávky má být také zváženo u pacientů, kteří dostávají středně silný nebo silný induktor
CYP2C9.

U pacientů, kteří zahajují léčbu středně silnými nebo silnými duálními induktory CYP2Ca CYP3A4/5 nebo středně silnými nebo silnými induktory CYP2C9 během užívání avatrombopagu, je
třeba sledovat počet trombocytů a dávku avatrombopagu podle potřeby upravit tabulka 3 a bod 4.2
Léčivé přípravky k léčbě ITP

Léčivé přípravky používané v klinických hodnoceních při léčbě ITP v kombinaci s avatrombopagem
zahrnovaly kortikosteroidy, danazol, dapson a intravenózně podávaný imunoglobulin kombinaci avatrombopagu s jinými léčivými přípravky k léčbě ITP se má sledovat počet trombocytů,
aby se jeho hodnota nedostala mimo doporučené rozmezí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání avatrombopagu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti avatrombopagu v mateřském mléce, o jeho účincích na
kojené dítě ani účincích na tvorbu mléka. Není známo, zda se avatrombopag nebo jeho metabolity
vylučují do lidského mateřského mléka. Avatrombopag byl přítomen v mléce kojících potkanů, viz
bod 5.3. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a
prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání
přípravku Doptelet.

Fertilita

Vliv avatrombopagu na plodnost u člověka nebyl prokázán a riziko nelze vyloučit. Ve studiích na
zvířatech neměl avatrombopag žádný účinek na samčí ani samičí plodnost nebo na ranou
embryogenezi u potkanů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Doptelet nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Chronické onemocnění jater

Bezpečnost avatrombopagu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích, ADAPT-1 a ADAPT-2, ve kterých byl 430 pacientům s
chronickým onemocněním jater a trombocytopenií podáván buď avatrombopag placebo
Chronická imunitní trombocytopenie

Bezpečnost avatrombopagu byla hodnocena ve třech kontrolovaných hodnoceních a jednom
nekontrolovaném hodnocení, do kterých bylo zařazeno 161 pacientů s chronickou imunitní
trombocytopenií. Souhrnné údaje o bezpečnosti z těchto čtyř hodnocení zahrnují 128 pacientů, kteří
byli vystaveni avatrombopagu s průměrnou dobou expozice 29 týdnů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle preferovaných termínů, tříd orgánových systémů a podle
frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté
Studijní populace s chronickým onemocněním jater

Třída orgánových systémů
Není známo 
Poruchy krve a lymfatického
systému
Anémie
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita
Cévní poruchy Trombóza portální žílyPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně䈀olest kosti, 
myalgie 
 
Celkové poruchy a reakce
vúnava⨀
Studijní populace s chronickou primární imunitní tromobocytopenií

Třída orgánových systémů 
Terminologie MedDRA* 
FrekvenceInfekce a infestacehorních cest dýchacích
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené cysty a SRO\S\
0pQ
3RUXFK\3RUXFK\V\VWpPX
ýDVWp 7URPERF\WRSHQLH0pQ
3RUXFK\D výživy
Časté Hyperlipidemie, snížená chuť k jídlu
Méně časté Dehydratace, hypertriglyceridemie, zvýšená chuť
k jídlu, deficit železa
Psychiatrické poruchyPoruchy nervového systémuČasté Závrať, diskomfort v hlavě, migréna, parestezie
Méně časté Cévní mozková příhoda, kognitivní porucha,
dysgeuzie, hypestezie, senzorická porucha,
tranzitorní ischemická ataka
3RUXFK\SUXULWXVGLVNRPIRUWUR]PD]DQp3RUXFK\Třída orgánových systémů
Terminologie MedDRA*
Frekvence Nežádoucí účinek
Srdeční poruchy Méně časté Infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Hluboká žilní trombóza, trombóza jugulární žíly,
vazokonstrikce
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté Epistaxe, dyspnoe
Méně časté Hemoptýza, nosní kongesce, plicní embolie
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, průjem, zvracení, bolest horní části
břicha, flatulence
Méně časté Abdominální diskomfort, abdominální distenze,
bolest dolní části břicha, anorektální varixy,
zácpa, eruktace, gastroezofageální refluxní
choroba, glosodynie, hemoroidy, orální
pareste]LH3RUXFK\FHVW
0pQ
3RUXFK\WNiQ

ČastéMéně častéporucha pigmentace, pruritická vyrážka, krvácení
kůže, podráždění kůže
3RUXFK\VRXVWDY\ČastémuskuloskeletálníMéně častéspasmy, svalová slabost, muskuloskeletální
bolest hrudníku
3RUXFK\FHVW
0pQ
3RUXFK\V\VWpPX0pQ
&HONRYpY místě aplikace
Velmi častéČastéMéně častéVyšetřeníglykemie snížená, krevní triglyceridy zvýšené,
laktátdehydrogenáza v krvi zvýšená, počet
trombocytů snížený, alaninaminotransferáza
zvýšená, gastrin v NUYL ]YêãHQê
0pQ
]YêãHQêHQ]\P\* Slovník medicínské terminologie pro regulační činnosti
Popis vybraných nežádoucích účinků

Tromboembolické příhody

V klinických studiích ADAPT-1 a ADAPT-2 u pacientů s trombocytopenií a chronickým
onemocněním jater se vyskytla jedna příhoda trombózy portální žíly v důsledku léčby u pacienta
byl vyhodnocen jako nezávažný.

Ve čtyřech sdružených klinických hodnoceních u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií
byly tromboembolické příhody pozorovány u 7 % příhodou, která se vyskytla u více než 1 pacienta, byla cévní mozková příhoda, která se vyskytla
u 1,6 %
Trombocytopenie po přerušení léčby u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií

Ve 4 sdružených klinických hodnoceních u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií bylo po
přerušení léčby pozorováno přechodné snížení počtu trombocytů na hladinu nižší než výchozí hodnota
u 8,6 %
Hypersenzitivní reakce

Hypersenzitivní reakce zahrnující pruritus, vyrážku nebo otok obličeje a jazyka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádné konkrétní antidotum pro předávkování avatrombopagem. Pokud by došlo k
předávkování nebo podezření na ně, je třeba podávání přípravku Doptelet ukončit a pečlivě sledovat
počet trombocytů, protože avatrombopag zvyšuje počet trombocytů v závislosti na dávce.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Avatrombopag je perorálně účinný malomolekulární agonista trombopoetinového receptoru který stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů ze zárodečných buněk kostní dřeně, což vede
ke zvýšené produkci trombocytů. Avatrombopag si s TPO nekonkuruje ve vazbě na receptor TPO a s
TPO má aditivní vliv na tvorbu trombocytů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u chronického onemocnění jater

Účinnost a bezpečnost avatrombopagu při léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater
a počtem trombocytů ˂ 50 x 109/l, kteří měli podstoupit chirurgický zákrok, byla hodnocena ve
identicky navržených multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích fáze 3 závislosti na výchozím počtu trombocytů buď do kohorty s nízkým výchozím počtem trombocytů
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s avatrombopagem nebo do skupiny s
placebem.

Pacienti v kohortě s nízkým výchozím počtem trombocytů dostávali 60 mg avatrombopagu nebo
odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní a pacienti v kohortě s vysokým výchozím
počtem trombocytů dostávali 40 mg nebo odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní. U
vhodných pacientů byl naplánován chirurgický zákrok endoskopie a kolonoskopie chemoembolizace z důvodu HCC stomatologické zákroky a radiofrekvenční ablace Populace pacientů byly v kohortách s nízkým i vysokým výchozím počtem trombocytů podobné a
sestávaly z 66 % mužů a 35 % žen, medián věku činil 58 let a zastoupeno bylo 61 % bělochů, 34 %
Asiatů a 3 % černochů. Celkem 24,8 % pacientů bylo ≥ 65 let, 4,6 % ≥ 75 let, a pouze 1 pacient
a od > 14 do < 24 třídy C
Ve studii ADAPT-1 bylo randomizováno celkem 231 pacientů, a to 149 pacientů do léčebné skupiny s
avatrombopagem a 82 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem
trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 31,1 x 109/l
a ve skupině léčené placebem 30,7 x 109/l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil
průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 x 109/l a ve skupině
léčené placebem 44,9 x 109/l.

Ve studii ADAPT-2 bylo randomizováno celkem 204 pacientů, a to 128 pacientů do léčebné skupiny s
avatrombopagem a 76 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem
trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 32,7 x 109/l
a ve skupině léčené placebem 32,5 x 109/l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil
průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 x 109/l a ve skupině
léčené placebem 44,5 x 109/l.

Respondenti byli definováni jako pacienti, u kterých po randomizaci a až 7 dní po plánovaném
zákroku nebylo nutné provádět transfuzi trombocytů ani žádný záchranný zákrok z důvodu krvácení.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti podle kohort s výchozím počtem trombocytů a léčebných skupin
– ADAPT-1 a ADAPT-
Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů Kategorie
ADAPTPlacebo

Avatrombopag
60 mg
Placebo

Avatrombopa
g
60 mg
Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z
důvodu krvácení. 
Respondenti 
95 % CIa
23 %
66 %
35 %
69 %
HodnotaRespondenti 
95 % CIa
%
69 %
%
67 %
Hodnota pb ˂ 0,0001 ˂ 0,Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku
Průměrná hodnota Medián x 109/l 0,5 28,3 0,5 28,Hodnota pc ˂ 0,0001 ˂ 0,
Vysoký výchozí počet trombocytů Kategorie
ADAPTPlacebo

Avatrombopa
g
40 mg
Placebo

Avatrombopa
g
40 mg
Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z
důvodu krvácení. 
Respondenti 
95 % CIa
38 %
88 %
33 %
88 %
Hodnota pb ˂ 0,0001 ˂ 0,Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l
Respondenti
9521 %
88 %
39 %
93 %
Hodnota pb ˂ 0,0001 ˂ 0,Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku
Průměrná hodnota Medián x 109/l 0,0 33,0 3,3 41,Hodnota pc ˂ 0,0001 ˂ 0,a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.
b Cochran-Mantel-Haenszel test.
c Wilcoxonův dvouvýběrový test.

V obou skupinách léčených avatrombopagem bylo pozorováno naměřené zvýšení počtu trombocytů v
průběhu času, které začalo 4. den po podání dávky, kulminovalo 10. až 13. den a pak se vrátilo k téměř
výchozím hodnotám 35. den vyšší nebo roven 50 x 109/l.

Obrázek 1: Průměrný počet trombocytů podávání dávky, podle kohort s výchozím počtem trombocytů a podle léčebných
skupin - souhrn ze studií ADAPT-1 a ADAPT-

Účinnost avatrombopagu byla v různých podskupinách studované souhrnné populace fáze záchranný zákrok z důvodu krvácení, byl v různých podskupinách podobný.

Studie u chronické imunitní trombocytopenie

Účinnost přípravku Doptelet u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií byla
hodnocena v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném
hodnocení fáze 3 chronické imunitní trombocytopenie a při screeningu a ve výchozím stavu měli průměrný počet
trombocytů < 30 x 109/l. Pacienti byli centrálně stratifikováni podle stavu splenektomie, výchozího
počtu trombocytů trombocytopenie, a poté byli randomizováni dobu 6 měsíců. Pacienti dostávali zahajovací dávku 20 mg jednou denně, přičemž dávky byly následně
titrovány na základě odpovědi trombocytů.

Kromě toho mohli pacienti postupně vysadit současně užívané léčivé přípravky k léčbě ITP
a podstoupit záchrannou léčbu podle místních standardů péče. Více než polovina všech pacientů
v každé léčebné skupině absolvovala ≥ 3 předchozí kurzy léčby ITP a 29 % pacientů na placebu
a 34 % pacientů na avatrombopagu podstoupilo předchozí splenektomii.

Randomizováno bylo čtyřicet devět pacientů, 32 k podávání avatrombopagu a 17 k podávání placeba,
s podobným průměrným byl 44 let, 63 % byly ženy a 94 % byli běloši, 4 % Asiaté a 2 % černoši. Celkem 8,2 % pacientů bylo
ve věku ≥ 65 let a žádný pacient nebyl ve věku ≥ 75 let. Medián doby expozice byl 26 týdnů
u pacientů léčených avatrombopagem a 6 týdnů u pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Primárním
parametrem účinnosti v tomto hodnocení byl kumulativní počet týdnů, během nichž byl v průběhu
měsíčního léčebného období při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 x 109/l. Pacienti
léčení avatrombopagem si při absenci záchranné léčby udrželi počet trombocytů v hodnotě
≥ 50 x 109/l po delší dobu než ti, kteří dostávali placebo p < 0,0001
Tabulka 6: Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů – studie
Primární parametr účinnosti AvatrombopagKumulativní počet týdnů sPrůměr Medián 12,4 0,Min., max. 0, 25 0, p-hodnota dle Wilcoxonova testu pro
dva nezávislé výběry < 0,*Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů je definován jako celkový počet týdnů, ve kterých byl
během 6 měsíců léčby při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 x 109/l.

Kromě toho byl podíl pacientů ve skupině s avatrombopagem s počtem trombocytů ≥ 50 x 109/l
v den 8 větší v porovnání se skupinou s placebem 95 % CI subjektů, k omezení používání souběžně podávaných léků na ITP došlo u většího podílu pacientů ve
skupině s avatrombopagem než ve skupině s placebem p = 0,1348
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Doptelet u všech podskupin pediatrické populace s trombocytopenií jako sekundárním
projevem onemocnění jater
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Profily plazmové koncentrace v čase po perorálním podání avatrombopagu se vyznačovaly krátkým
zpožděním farmakokinetické studii s více dávkami u zdravých dobrovolníků bylo dosaženo ustáleného stavu 5.
den po zahájení podávání dávky. U zdravých subjektů byly provedeny otevřené randomizované
zkřížené opakované klinické studie, které hodnotily účinky jídla s vysokým a nízkým obsahem tuku na
biologickou dostupnost a farmakokinetickou variabilitu avatrombopagu. Podávání s kterýmkoli z
těchto typů jídla nemělo žádné klinicky významné účinky na rychlost expozice avatrombopagu. Avšak při podávání s jídlem došlo k výraznému snížení interindividuální i intraindividuální variability AUC a Cmax avatrombopagu
Interakce s jídlem

Současné podávání avatrombopagu jak s jídlem s vysokým obsahem tuku, tak s jídlem s nízkým
obsahem tuku nevedlo ke klinicky významným změnám rychlosti nebo míry absorpce avatrombopagu.
Avšak podávání avatrombopagu jak s jídlem s vysokým obsahem tuku, tak s jídlem s nízkým obsahem
tuku snížilo interindividuální i intraindividuální farmakokinetickou variabilitu avatrombopagu asi o
50 %. Proto se doporučuje podávat avatrombopag s jídlem
Distribuce

Ze studií in vitro vyplývá, že avatrombopag se silně váže na proteiny lidské plazmy Zdánlivý distribuční objem avatrombopagu u pacientů s trombocytopenií a chronickým onemocněním
jater na základě populační farmakokinetické analýzy je přibližně 180 l a zdánlivý distribuční objem
u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií je zhruba 235 l, což svědčí o rozsáhlé distribuci
avatrombopagu.

Biotransformace

Oxidační metabolismus avatrombopagu je zprostředkován hlavně CYP2C9 a CYP3A4. Avatrombopag
je substrátem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem se silným inhibitorem P-gp se žádné klinicky významné rozdíly ve zvýšených počtech trombocytů
nepředpokládají. Na základě studií in vitro se neočekává, že by některé jiné transportní proteiny

Tabulka 7: Lékové interakce: Změny ve farmakokinetice avatrombopagu v přítomnosti
současně podávaného léku

Současně podávaný lék*
Geometrický průměr 
[90 % CI] FK avatrombopagu s/bez
současně podávaného léku AUC0Silný inhibitor CYP3A 
itrakonazol 1,37 Středně silný inhibitor CYP3A a CYP2CFlukonazol 2,16 Středně silný induktor CYP2C9 a silný induktor CYP3A
Rifampicin 0,57 Inhibitor P-gp
Cyklosporin 0,83 Inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A
Verapamil 1,61 * v ustáleném stavu, s výjimkou cyklosporinu, který byl podáván jako jedna dávka

Účinek avatrombopagu
Avatrombopag neinhibuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Enebo CYP3A, neindukuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C a CYP3A a slabě indukuje CYP2C8 a CYP2Cin vitro.

Avatrombopag inhibuje organický aniontový transportér prsu kationtový transportér
Účinek transportních proteinů
Avatrombopag je substrátem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem Avatrombopag není substrátem OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 a OAT3.

Eliminace

Hlavní cestou vylučování avatrombopagu je stolice. Po podání jedné 20 mg dávky avatrombopagu14C
zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví bylo 88 % dávky zjištěno ve stolici a 6 % v moči. Z 88 %
látky ve stolici související s léčivem bylo 77 % identifikováno jako původní léčivo 4-hydroxy metabolit
Průměrný plazmatický eliminační poločas Průměrná
Linearita

U avatrombopagu byla prokázána farmakokinetika závislá na dávce po podání jednorázové dávky od
10 mg
Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
Z populační farmakokinetické analýzy plazmatických koncentrací avatrombopagu z klinických studií
u zdravých subjektů a pacientů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater nebo
u zdravých subjektů a pacientů s ITP, která zahrnovala 11 % studií ≥ 65 let
Rasové nebo etnické skupiny
Z populační farmakokinetické analýzy plazmatických koncentrací avatrombopagu z klinických studií
u zdravých subjektů, pacientů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater
a pacientů s ITP vyplývá, že expozice avatrombopagu byly u všech studovaných ras podobné.

Porucha funkce ledvin
Ve studiích u lidí bylo prokázáno, že vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ani
nezměněného avatrombopagu, ani jeho metabolitů. Na základě známého metabolického profilu
avatrombopagu a skutečnosti, že pouze 6 % dávky se vylučuje močí, se má za to, že pravděpodobnost
účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku avatrombopagu je velmi nízká Populační farmakokinetická analýza avatrombopagu u zdravých subjektů a subjektů s trombocytopenií
způsobenou chronickým onemocněním jater ukázala podobné expozice u zdravých subjektů a subjektů
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin vzorce
Farmakokinetika a farmakodynamika avatrombopagu nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin hemodialýzu.

Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza hodnotila plazmatické expozice avatrombopagu u pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater podle klasifikace Modelu pro konečné stádium
onemocnění jater klasifikace Child-Turcotte-Pugh subjekty nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl v expozicích avatrombopagu. Plazmatické
expozice avatrombopagu v pivotních studiích fáze 3 byly srovnatelné u pacientů s chronickým
onemocněním jater jako sekundárním projevem virové hepatitidy steatohepatitidy expozicemi u zdravých subjektů třeba pacientům s onemocněním třídy C podle Child‑Pugha podávat avatrombopag pouze tehdy,
pokud očekávaný přínos převáží očekávaná rizika.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Avatrombopag nestimuluje tvorbu trombocytů u myší, potkanů, opic ani psů z důvodu specifičnosti
jedinečného receptoru TPO. Proto údaje z těchto studií u zvířat nepředstavují dokonalý model
potenciálních nežádoucích účinků souvisejících se zvýšením počtu trombocytů způsobeným
avatrombopagem u člověka.

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Primární toxicita
avatrombopagu v pivotních studiích po opakovaných dávkách byla zjištěna v žaludku při vysokých
dávkách s přiměřenou bezpečnostní rezervou v porovnání s expozicemi při maximální doporučené
dávce u člověka, tyto účinky byly reverzibilní i ve studiích chronické toxicity.

Karcinogeneze

Ve dvouletých studiích karcinogenity u myší a potkanů se při vysokých dávkách vyskytovaly v
žaludku karcinomy žaludku enterochromafinním buňkám, ECL buňkydlouhotrvající hypergastrinémie pozorované ve studiích toxicity. Obecně se má ta to, že žaludeční
karcinoidy související s dlouhotrvající hypergastrinémií u hlodavců představují nízké riziko nebo
význam pro člověka.

Avatrombopag nebyl mutagenní v klastogenní v testu chromozomových aberací v lidských lymfocytech in vitro ani v analýze mikrojader
kostní dřeně potkanů in vivo.

Toxikologie a/nebo farmakologie u zvířat

Ve čtyřtýdenních nebo delších studiích toxicity po opakovaných dávkách byly pozorovány
žaludečních léze související s léčbou u myší, potkanů a u makaka jávského. U těchto druhů byl
avatrombopag spojován s histopatologickými změnami sliznice fundu žláznatého žaludku
vyznačujícími se degenerací glandulárního epitelu se snížením počtu zralých parietálních buněk. Tento
účinek nebyl spojován se zánětlivou odezvou ani nebyl důkazem eroze nebo tvorby vředů. Závažnost
žaludečních lézí byla závislá na dávce a délce podávání avatrombopagu a léze vykazovaly jasnou
tendenci k reverzibilitě během období zotavení. Expozice žádné žaludeční léze, byly u všech druhů 3- až 33krát vyšší než expozice u člověka při maximální
dávce doporučené pro člověka
Reprodukční a vývojová toxicita

Avatrombopag neměl vliv na fertilitu ani časný embryonální vývoj u potkaních samců při expozicích
22krát vyšších nebo u potkaních samic při expozicích 114krát vyšších než hodnota AUC pozorovaná u
pacientů při doporučené dávce 60 mg jednou denně.

Vylučování do mléka

Po perorálním podání radioaktivně značeného avatrombopagu byl avatrombopag přítomen v mléce
kojících potkanů. Farmakokinetické parametry avatrombopagu v mléce byly podobné parametrům v
plazmě s poměrem expozice radioaktivity související s avatrombopagem
Studie u juvenilních zvířat

V 10 týdenní toxikologické studii u juvenilních potkanů byl avatrombopag podáván v dávkách
v rozmezí od 20 do 300 mg/kg/den. Při dávkách až 300 mg/kg/den nebyla zaznamenána žádná
mortalita nebo klinické projevy související s hodnoceným přípravkem. V žaludku docházelo při
dávkách 100 a 300 mg/kg/den k degeneraci závislé na dávce, regenerační hyperplazii a atrofii
žlázového epitelu; expozice dávce 100 mg/kg/den u samců potkanů byla 14krát vyšší než hodnota
AUC u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně. U juvenilních samců potkanů
nepůsobil avatrombopag žaludeční změny při expozicích odpovídajících 7násobku hodnoty AUC
pozorované u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně. V ledvinách samic byla
při dávce 300 mg/kg/den pozorována také zvýšená incidence základní fokální mineralizace samic potkanů byla 50krát vyšší než expozice člověka vycházející z hodnoty AUC při denní dávce
60 mg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza Krospovidon typ B Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol Mastek Makrogol 3350 Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr polyethylentereftalátovou fóliíobsahuje jeden blistr s 10 nebo 15 potahovanými tabletami nebo dva blistry s 15 potahovanými
tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm
Švédsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swedish Orphan Biovitrum AB Strandbergsgatan Stockholm
112 Švédsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Doptelet 20 mg potahované tablety
avatrombopagum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje avatrombopagum 20 mg ve formě avatrombopagi maleas.


SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, další údaje naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
15 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm
Švédsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Doptelet 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Doptelet 20 mg tablety
avatrombopagum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Doptelet 20 mg potahované tablety
avatrombopagum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Doptelet a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Doptelet užívat
3. Jak se přípravek Doptelet užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Doptelet uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Doptelet a k čemu se používá


Přípravek Doptelet obsahuje léčivou látku zvanou avatrombopag. Patří do skupiny léků zvaných
agonisté trombopoetinového receptoru.

Doptelet se používá u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater k léčbě nízkého počtu
krevních destiček krvácení.

Doptelet se používá k léčbě dospělých s nízkým počtem krevních destiček způsobeným primární
chronickou imunitní trombocytopenií kortikosteroidy nebo imunoglobulinyDoptelet působí tak, že pomáhá zvyšovat počet krevních destiček v krvi. Krevní destičky jsou krevní
buňky, které napomáhají srážení krve a tak snižují nebo zabraňují krvácení.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Doptelet užívat

Neužívejte přípravek Doptelet
- jestliže jste alergickýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Doptelet se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- jestliže u Vás existuje riziko tvorby krevních sraženin v žilách nebo tepnách, nebo jestliže se
krevní sraženiny vyskytly u členů Vaší rodiny.
- jestliže máte jiné onemocnění krve známé jako myelodysplastický syndrom přípravku Doptelet může MDS zhoršit.

Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin Vám může hrozit s věkem, nebo jestliže:
- jste museli dlouhou dobu ležet na lůžku
- máte nádorové onemocnění
- užíváte antikoncepci nebo hormonální substituční léčbu
- jste nedávno prodělali operaci nebo utrpěli zranění
- máte vysokou nadváhu
- kouříte
- máte pokročilé chronické onemocnění jater.

Pokud se Vás týká některá z výše uvedených možností nebo si nejste jistýpřípravku Doptelet se svým lékařem nebo lékárníkem.

Vyšetření krve na počet krevních destiček
Jestliže ukončíte užívání přípravku Doptelet, je pravděpodobné, že počet krevních destiček se sníží na
hodnotu před léčbou nebo bude ještě nižší a vznikne riziko krvácení. K tomu může dojít během
několika dní. Počet krevních destiček bude sledovat lékař a projedná s Vámi vhodná opatření.

Testy ke kontrole kostní dřeně
U osob, kteří mají problémy s kostní dření, by léky jako Doptelet mohly problémy zhoršit. Známky
změn kostní dřeně se mohou projevit jako neobvyklé výsledky krevních testů. Lékař může také během
léčby přípravkem Doptelet provést vyšetření, pomocí kterého kostní dřeň přímo zkontroluje.

Děti a dospívající
Přípravek Doptelet nepodávejte osobám mladším 18 let. Bezpečnost a účinnost tohoto přípravku v této
věkové skupině není známa.

Další léčivé přípravky a přípravek Doptelet
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Jestliže užíváte jiné léky k léčbě ITP, může být nutné, abyste jich během léčby přípravkem Doptelet
užíval
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Podávání přípravku Doptelet se
v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Jestliže kojíte, poraďte se před užitím přípravku Doptelet se svým lékařem nebo lékárníkem. Tento
přípravek může přecházet do mateřského mléka. Lékař Vám pomůže s rozhodnutím, zda přínos kojení
vyváží případná rizika pro Vaše dítě během kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že přípravek Doptelet ovlivní Vaši schopnost řídit dopravní prostředky, jezdit na kole
nebo obsluhovat nářadí a stroje.

Přípravek Doptelet obsahuje laktózu
Přípravek Doptelet obsahuje laktózu poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Doptelet užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jestliže máte chronické onemocnění jater a nízký počet krevních destiček, je třeba, aby Vám byl
zákrok naplánován 5 až 8 dní po poslední dávce přípravku Doptelet.

Jestliže máte chronickou imunitní trombocytopenii, lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Doptelet
máte užívat a jak často jej máte užívat.

Jaké množství přípravku užít

Jestliže máte chronické onemocnění jater a byl Vám naplánován invazivní zákrok
• Doptelet je k dispozici ve 20 mg tabletách. Obvyklá doporučená dávka přípravku je buď
40 mg • Vaše dávka bude záviset na počtu Vašich krevních destiček.
• Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat.

Jestliže máte chronickou imunitní trombocytopenii
• Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 20 mg léky, může být nutná jiná zahajovací dávka.
• Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat.
• Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš počet krevních destiček a dávku Vám upraví podle
potřeby.

Užívání tohoto přípravku

• Tablety polykejte celé a užívejte je s jídlem ve stejnou dobu každý den, kdy užíváte přípravek
Doptelet.

Jestliže máte chronické onemocnění jater a nízký počet krevních destiček
• Přípravek Doptelet začněte užívat 10 až 13 dní před plánovaným lékařským zákrokem.
• Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat.

Jestliže máte chronickou imunitní trombocytopenii
• Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat.

Jestliže jste užil• Kontaktujte ihned svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl• Zapomenutou dávku užijte, jakmile si vzpomenete, a další dávku pak užijte v obvyklou dobu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalPřípravek Doptelet užívejte tak dlouho, jak určí Váš lékař. Nepřestávejte přípravek Doptelet užívat,
dokud Vám to nenařídí lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud zaznamenáte kterékoli z následujících nežádoucích
účinků.

V souvislosti s léčbou přípravkem Doptelet byly u dospělých pacientů s chronickým
onemocněním jater hlášeny následující nežádoucí účinky:

Časté • pocit únavy

Méně časté • nízký počet červených krvinek • krevní sraženina v portální žíle způsobit bolest horní části břicha nebo otok
• bolest kosti
• bolesti svalů
• horečka

Není známo • alergické reakce, včetně otoku obličeje, jazyka a změn kůže, jako je vyrážka a svědění

V souvislosti s léčbou přípravkem Doptelet byly u dospělých pacientů s primární chronickou
imunitní trombocytopenií hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi časté • Pocit únavy
• Bolest hlavy

Časté • Bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů, bolest paží nebo nohou
• Nepříjemné pocity nebo bolest kostí, svalů, vazů, šlach a nervů
• Pocit na zvracení • Závrať, nepříjemné pocity v hlavě, migréna
• Snížená chuť k jídlu
• Slabost
• Krvácení z nosu
• Kožní vyrážka, svědění, akné, červené skvrny na kůži
• Pocit brnění, píchání nebo necitlivosti často označovaný jako „mravenčení”
• Zvětšení sleziny
• Dušnost
• Zvýšený krevní tlak
• Snadná tvorba podlitin nebo krvácení
Časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit při vyšetření krve
• Zvýšená hladina tuku • Zvýšená nebo snížená hladina cukru • Zvýšená hladina jaterního enzymu • Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
• Zvýšená hladina gastrinu
• Snížený počet červených krvinek • Zvýšený nebo snížený počet krevních destiček

Méně časté • Zarudnutí, otok a bolest žil způsobené krevní sraženinou
• Bolest, otok a citlivost v jedné končetině • Krevní sraženiny v žilách, které odvádí krev z mozku
• Zúžení krevních cév • Náhlá dušnost, zvláště je-li doprovázena ostrou bolestí na hrudi a/nebo rychlým dýcháním, což
by mohly být známky krevní sraženiny v plicích
• Ucpání nebo zúžení žíly, která přivádí krev do jater
• Mozková mrtvice nebo lehká mozková mrtvice
• Srdeční záchvat
• Nepravidelný srdeční rytmus
• Hemoroidy
• Rozšíření žil konečníku
• Zánět • Tvorba jizev v kostní dřeni
• Ztráta vody nebo tělních tekutin • Zvýšená chuť k jídlu, hlad
• Změny nálady
• Neobvyklé myšlení
• Změny chuti, čichu, sluchu a zraku
• Oční problémy, včetně podráždění, nepříjemných pocitů, svědění, otoku, slzení, citlivosti na
světlo, rozmazaného vidění, poruchy vidění a ztráty zraku
• Bolest ucha
• Zvýšená citlivost na běžné zvuky
• Vykašlávání krve
• Ucpání nosu
• Bolest břicha, nepříjemné pocity nebo otok
• Zácpa
• Říhání
• Kyselý reflux • Pocit pálení nebo píchání v ústech
• Necitlivost v ústech, otok jazyka, problémy s jazykem
• Ztráta citlivosti
• Vypadávání vlasů
• Nežity
• Suchá kůže
• Tmavě fialové skvrny na kůži • Nadměrné pocení
• Změny barvy kůže
• Svědivá vyrážka
• Podráždění kůže
• Neobvyklé projevy v oblasti kloubů
• Svalové křeče, svalová slabost
• Krev v moči
• Silné menstruační krvácení
• Bolest bradavky
• Bolest na hrudi
• Bolest
• Otok nohou nebo paží

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit při vyšetření krve
• Bakterie v krvi
• Zvýšený počet bílých krvinek
• Snížení hladiny železa v krvi
• Zvýšení hladiny jaterního enzymu testů

Není známo • alergické reakce, včetně otoku obličeje, jazyka a změn kůže, jako je vyrážka a svědění

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Doptelet uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na každém blistru
za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Doptelet obsahuje
- Léčivou látkou je avatrombopagum. Jedna potahovaná tableta obsahuje avatrombopagum 20 mg
ve formě avatrombopagi maleas.

- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktózy mikrokrystalická celulóza [E460křemičitý [E551], magnesium-stearát [E470b].
Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol [E1203], mastek [E553b], makrogol 3350 [E1521],
oxid titaničitý [E171], žlutý oxid železitý [E172].

Jak přípravek Doptelet vypadá a co obsahuje toto balení
Doptelet 20 mg potahované tablety jsou světle žluté kulaté tablety zaoblené na horní i dolní straně s
označením „AVA“ vyraženým na jedné straně a „20“ na druhé.

Tablety jsou dodávány v krabičce obsahující jeden nebo dva hliníkové blistry. Jeden blistr obsahuje
buď 10 nebo 15 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci
Swedish Orphan Biovitrum AB SE-112 76 Stockholm
Švédsko

Výrobce
Swedish Orphan Biovitrum AB Strandbergsgatan Stockholm
112 Švédsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.