Dovprela Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dovprela 200 mg tableta


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pretomanid 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 294 mg monohydrátu laktózy a 5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Bílé až šedobílé oválné tablety s vyraženým M na jedné straně a P200 na druhé straně.
Rozměry tablet: 18 × 9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dovprela je indikován v kombinaci s bedaquilinem a linezolidemin u dospělých k léčbě extenzivně
rezistentní multirezistentní
Je nutné vzít v úvahu oficiální směrnice ke správnému použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu pretomanidem má zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi v léčbě multirezistentní
tuberkulózy.

Léčba pretomanidem má být prováděna pod přímým dohledem
Dávkování

Doporučené dávkování je pretomanid 200 mg
Delší trvání léčby lze individuálně zvážit u pacientů, u kterých po 26 týdnech nedošlo k dostatečné
odpovědi na léčbu
Pretomanid má být podáván pouze v kombinaci s bedaquilinem týdnů a poté 200 mg 3krát týdně [s odstupem mezi dávkami alespoň 48 hodin] perorálně po
celkovou dobu 26 týdnů
Další informace o použití bedaquilinu a linezolidu je nutno prostudovat v informacích o těchto
přípravcích.

Informace o úpravě dávky linezolidu prováděné v klinickém hodnocení Nix-TB naleznete dále v bodě
4.4 a podrobnosti o tomto klinickém hodnocení v bodě 5.1.

Ukončení léčebného režimu pretomanid-bedaquiline-linezolid • Pokud je z jakéhokoli důvodu vysazen bedaquiline nebo pretomanid, má být ukončena léčba
celým kombinovaným režimem.
• Pokud je během prvních čtyř po sobě jdoucích týdnů léčby trvale vysazen linezolid, má být
ukončena léčba celým kombinovaným režimem.
• Pokud je linezolid vysazen po prvních čtyřech po sobě jdoucích týdnech léčby, lze
pokračovat v léčbě pouze s bedaquilinem a pretomanidem.

Vynechané dávky
Všechny vynechané dávky pretomanidu a bedaquilinu mají být nahrazeny na konci léčby. Dávky
linezolidu vynechané z důvodu nežádoucích účinků linezolidu nemají být na konci léčby nahrazeny.
Další informace o použití těchto léčivých přípravků je nutno prostudovat v informacích o přípravcích
bedaquiline a linezolid.

Trvání léčby
Celkové trvání léčby pretomanidem v kombinaci s bedaquilinem a linezolidem je 26 týdnů. Údaje o
delším trvání léčby jsou omezené. Delší trvání léčby lze individuálně zvážit u pacientů, u kterých po
26 týdnech nedošlo k dostatečné odpovědi na léčbu
Starší pacienti O použití pretomanidu u starších pacientů existují pouze omezené údaje. Bezpečnost a účinnost
pretomanidu u starších pacientů proto nebyly stanoveny.

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost pretomanidu u pacientů s poruchou funkce jater nebyly stanoveny
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost pretomanidu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pretomanidu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek je určen k perorálnímu podání.
Pretomanid se má užívat s jídlem Tablety se mají spolknout s vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné nitroimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost pretomanidu nebyla stanovena při použití v kombinaci s léčivými přípravky
jinými, než jsou bedaquiline a linezolid jako součást doporučeného dávkovacího režimu, a proto nemá
být pretomanid používán jako součást žádného jiného režimu.

Hepatotoxicita

Při použití režimu obsahujícího pretomanid, bedaquiline a linezolid se může vyskytnout
hepatotoxicita. Měla by být monitorována laboratorní vyšetření související s játry. Při léčbě tímto
režimem by měly být vyloučeny alkohol a hepatotoxické léčivé přípravky jiné, než jsou uvedeny v přehledu indikací funkcí.
V průběhu léčby by se mělo zaměřit na příznaky a známky žloutenka, tmavá moč, bolestivá játra a hepatomegalie[ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza a bilirubinzahájení léčby a minimálně jednou týdně během prvního měsíce léčby, jednou za dva týdny během
druhého měsíce léčby a poté po celou dobu léčby jednou měsíčně a v případě potřeby. Pokud se objeví
známka nové nebo zhoršené poruchy jater, má se provést test na virovou hepatitidu a ostatní
hepatotoxické léčivé přípravky se mají vysadit. Léčba celým režimem se má přerušit, pokud:
• zvýšení aminotransferáz je spojeno se zvýšením celkového bilirubinu na více než dvojnásobek
horního limitu normy,
• zvýšení aminotransferáz je větší než na osminásobek horního limitu normy,
• zvýšení aminotransferáz je větší než na pětinásobek horního limitu normy a trvá déle než týdny.
Léčbu je možno znovu zahájit za pečlivého sledování, až se jaterní enzymy a klinické příznaky
normalizují.

Úprava/přerušení v důsledku nežádoucích účinků linezolidu

Úprava nebo ukončení podávání linezolidu mohou být v průběhu léčby nutné z důvodu léčby známé
toxicity linezolidu. Níže uvedená doporučení vycházejí z postupů použitých v klinickém hodnocení
Nix-TB
Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem jako součástí kombinovaného režimu má být vyšetřován kompletní
krevní obraz minimálně při zahájení léčby, za dva týdny po zahájení léčby a poté jednou měsíčně.
Hematologické parametry se mezi jednotlivými vyšetření mění; snížení hodnot je nutné vyhodnotit v
kontextu celkového zdravotního stavu pacienta. Je-li pravděpodobné, že příčinou snížení hodnot
krevního obrazu je linezolid, lze použít pokyny uvedené níže. Dočasné vysazení nebo snížení dávky
linezolidu zvažte v níže uvedených situacích.
• Anemie - pokud se hodnota hemoglobinu sníží pod 80 g/l nebo více než o 25 % pod hodnotu při
zahájení léčby.
• Leukopenie - pokud se hodnota absolutního počtu neutrofilů významně pod výchozí hodnotu. Než učiníte rozhodnutí, opakujte test k potvrzení výsledku,
protože ANC může kolísat během dne i jinak.
• Trombocytopenie - pokud se počet trombocytů sníží pod 50 × 109/l nebo významně pod výchozí
hodnotu. Než učiníte rozhodnutí, měl by být ideálně test opakován k potvrzení výsledku.
Po zlepšení myelosuprese zvažte opětovné nasazení linezolidu v počáteční dávce anebo v polovině
počáteční dávky.

Periferní neuropatie a optická neuropatie
Periferní neuropatie související s linezolidem je obvykle reverzibilní nebo se zlepší po přerušení léčby
linezolidem, snížení dávky nebo vysazení linezolidu. Po zlepšení periferní neuropatie zvažte opětovné
nasazení linezolidu v polovině počáteční dávky. V klinickém hodnocení Nix-TB přibližně 2. měsíce léčby až do dokončení léčby stále zvyšoval výskyt přerušení léčby
linezolidem/snížení dávky/vysazení linezolidu v důsledku periferní neuropatie. U všech pacientů
léčených kombinovaným režimem s pretomanidem, bedaquilinem a linezolidem monitorujte příznaky
zhoršení zraku. Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky zhoršení zraku, přerušte podávání linezolidu a
nechejte pacienta vyšetřit oftalmologem, zda nemá známky optické neuropatie.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je známý nežádoucí účinek linezolidu. Pacienti, u kterých se opakovaně vyskytne
nauzea nebo zvracení, by měli být okamžitě vyšetřeni lékařem včetně vyšetření hodnot bikarbonátů a
laktátu, a je u nich nutné zvážit přerušení léčby linezolidem. Linezolid může být za pečlivého
monitorování znovu nasazen v nižší dávce, až známky a příznaky laktátové acidózy odezní.

Prodloužení intervalu QT

U kombinovaného režimu s pretomanidem, bedaquilinem a linezolidem bylo hlášeno prodloužení
intervalu QT. Prodloužení intervalu QT je známý nežádoucí účinek bedaquilinu. Zdá se, že
bedaquiline v kombinaci s pretomanidem způsobuje prodloužení intervalu QT větší, než se
předpokládá u samotného bedaquilinu. Vliv pretomanidu však nebyl plně popsán.
EKG by měl být vyšetřen před zahájením léčby kombinovaným režimem s pretomanidem,
bedaquilinem a linezolidem a poté během léčby alespoň jednou měsíčně. Ve výchozím stavu mají být
vyšetřeny koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku v séru a v případě abnormálních hodnot mají být
korigovány. Je-li zjištěno prodloužení intervalu QT, má být prováděno kontrolní monitorování
elektrolytů.
Zvýšené riziko prodloužení intervalu QT může být v těchto případech:
• torsade de pointes v anamnéze,
• syndrom vrozeného dlouhého intervalu QT v osobní nebo rodinné anamnéze,
• hypotyreóza v anamnéze nebo v současnosti,
• v současnosti zjištěná bradyarytmie,
• srdeční selhání nebo známé strukturální onemocnění srdce,
• interval QT korigovaný podle Fridericiova vzorce opakovaném elektrokardiogramu• koncentrace vápníku, hořčíku nebo draslíku v séru pod dolním limitem normálu.

Pokud u pacienta vznikne život ohrožující ventrikulární arytmie nebo pokud je interval QTcF delší než
500 ms bedaquilinem a linezolidem ukončena. Dojde-li k synkopě, musí být natočen EKG k detekci
prodloužení intervalu QT.

Riziko prodloužení intervalu QT u kombinovaného režimu při expozicích vyšších, než jsou
terapeutické hladiny, nebylo stanoveno. Riziko se může zvýšit, pokud je zvýšena systémová expozice
pretomanidu
Pomocné látky

Dovprela obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek Dovprela obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na pretomanid

Induktory CYP3APretomanid je částečně metabolizován cytochromem CYP3A4. Proto může být expozice pretomanidu
při souběžném podávání s induktory CYP3A4 snížená. Ve studiích interakce mezi několika dávkami
pretomanidu a několika dávkami přípravků rifampicin nebo efavirenz byla AUC0-24h pretomanidu
snížena o 66 %, resp. o 35 %. Vzhledem k možnosti snížení léčebného účinku pretomanidu v důsledku
snížené systémové expozice se má zabránit souběžnému systémovému podávání pretomanidu a
středně silných nebo silných induktorů CYP3A4 rifampicinu rifapentinu a rifabutinu, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná perforatum
Ve studiích interakce mezi několika dávkami pretomanidu a několika dávkami lopinaviru posíleného
ritonavirem byla AUC0-24h pretomanidu snížena o 17 %.

Vliv pretomanidu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2CStudie in vitro ukazují, že pretomanid je induktorem CYP2C8, zatímco studie týkající se potenciálu
pretomanidu indukovat CYP2C9 a CYP2C19 jsou neprůkazné. Indukci in vivo nelze vyloučit, protože
nebyly provedeny žádné klinické studie. Pokud je pretomanid podáván současně se substráty
CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, např. paklitaxelem, warfarinem, mefenytoinem, mají předepisující
lékaři a jejich pacienti sledovat potenciální snížení účinnosti těchto substrátů.

Substráty OAT3, OATP1B3, P-gp a BCRP
Pretomanid je in vitro inhibitor transportéru OAT3, což by mohlo vést ke klinicky patrným zvýšeným
koncentracím léčivých přípravků, které jsou substráty OAT3, a může zvyšovat riziko nežádoucích
účinků těchto léčivých přípravků.
Pokud je pretomanid podáván souběžně s léčivými přípravky, které jsou substráty OAT3 metotrexát, benzylpenicilin, indomethacin, ciprofloxacinúčinků souvisejících s léky, které jsou substráty OAT3, a v případě potřeby snížení dávky těchto
léčivých přípravků
Studie in vitro indikují, že pretomanid je inhibitorem BCRP, OATP1B3 a P-gp. Nebyly
provedeny žádné klinické studie zkoumající tyto interakce. Nelze tedy vyloučit, že současné podávání
pretomanidu se senzitivními substráty OATP1B3 rosuvastatin, prazosin, glyburid, sulfasalazinverapamilOATP1B3, BCRP nebo P-gp, má se sledovat výskyt nežádoucích účinků současně podávaného
léčivého přípravku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání pretomanidu těhotným ženám jsou velmi omezené. Studie na zvířatech nenaznačují
přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se embryonálního či fetálního vývoje
Pretomanid se má během těhotenství používat pouze tehdy, pokud je přínos pro pacientku považován
za vyšší, než je potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se pretomanid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování pretomanidu do mléka 5.3prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání
pretomanidu.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účinku pretomanidu na fertilitu u lidí. Perorální podávání pretomanidu
způsobilo významé snížení fertility u krysích samců
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pretomanid může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů
užívajících pretomanid byly hlášeny závratě a u některých pacientů došlo ke zhoršení zraku. To je
nutné vzít v úvahu při posouzení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje
4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky způsobenými léky byly během léčby pretomanidem v kombinaci s
bedaquilinem a linezolidem nauzea resp. 37 % pacientů se vyskytly periferní neuropatie a anemie, což jsou známé nežádoucí účinky
linezolidu. Nauzea, zvracení a zvýšení transamináz jsou možné nežádoucí účinky všech tří léčivých
přípravků v tomto režimu. Další informace o nežádoucích účincích způsobených těmito dvěma
léčivými přípravky jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku bedaquilinu a linezolidu.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce

Nežádoucí účinky léčivých přípravků 109 pacientů léčených přípravkem pretomanid v kombinaci s bedaquilinem a linezolidem jsou shrnuty
v níže uvedené tabulce podle třídy orgánových systémů a frekvence. ADR, o kterých se soudí, že souvisí
s linezolidem, jsou označeny ∆.

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1 000 až < Infekce a
infestace
Mykotické infekce,
kandidóza ústní dutiny,
mykotické infekce ústní
dutiny
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie ∆ Leukopenie ∆, neutropenie
∆, trombocytopenie ∆,
Lymfopenie ∆,
pancytopenie ∆
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlu
Hypoglykémie, laktátová
acidóza ∆
Acidóza ∆, dehydratace,
hypokalcémie,
hypovolémie,
hypomagnesémie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost, deprese
Poruchy
nervového
systému
Periferní
neuropatie* ∆,
bolesti hlavy
Dysgeuzie, závratě
Poruchy oka Poruchy zraku*, podráždění
očí, bolest očí, optická
neuropatie*∆
Poruchy čočky, suché oči,
svědění očí, otok očí,
papiloedém, presbyopie
Poruchy ucha a
labyrintu
Nedoslýchavost
Srdeční poruchy Palpitace, sinusová
tachykardie
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační,
hrudní a
Kašel, epistaxe
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1 000 až < mediastinální
poruchy
Gastrointestináln
í poruchy
Nauzea, zvracení,
dyspepsie, bolest
břicha*
Gastritida*, průjem, zácpa,
gastroezofageální refluxní
choroba, pankreatitida*
Abdominální distenze,
glossodynie, hematemeze
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení
transamináz*
Hyperbilirubinémie Hepatomegalie, žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné*, pruritus*,
vyrážka*
Suchá kůže, alopecie Alergická dermatitida,
hyperpigmentace kůže
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest*
Svalové spazmy Muskuloskeletální
ztuhlost
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce,
metrorhagie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Malátnost
Vyšetření Zvýšení gama-
glutamyltransferázy
; zvýšení amylázy*
Prodloužení intervalu QT
na elektrokardiogramu,
zvýšení alkalické fosfatázy
v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení urey v krvi, zvýšení
lipázy*
Přítomnost albuminu v
moči, zvýšení kreatininu
v krvi, zvýšení izoenzymu
MB kreatinfosfokinázy v
krvi, zvýšení kyseliny
močové v krvi, snížení
clearance kreatininu

*Vybrané termíny jsou zkráceny takto: periferní neuropatie periferní neuropatie, parestézie, periferní motorická neuropatie, periferní senzomotorická neuropatie,
periferní senzorická neuropatiedermatitidakončetinaspartátaminotransferázy funkce, zvýšené jaterní testy, zvýšení transaminázpapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, vezikulózní vyrážkapruritus, svědivá vyrážkabolestivost břichaamylázy optická neuropatie pankreatitida
Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení transamináz
V klinickém hodnocení Nix-TB, ve kterém bylo 109 pacientů léčeno přípravkem pretomanid v
kombinaci s bedaquilinem a linezolidem, mělo 21 % pacientů zvýšené transaminázy jako ADR častýdošlo ke zvýšení transamináz, schopni pokračovat v léčbě nebo ji po přerušení znovu zahájit a
dokončit úplnou léčebnou kúru.

Prodloužení intervalu QT na EKG
Prodloužení intervalu QT je známý nežádoucí účinek bedaquilinu. Zdá se, že bedaquiline v kombinaci
s pretomanidem způsobuje prodloužení intervalu QT větší, než se předpokládá u samotného
bedaquilinu. Vliv pretomanidu však nebyl plně popsán. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo u
pacientů k prodloužení QT pacienta hlášen QTcF přesahující 480 ms v souvislosti s léčbou. Pouze u jednoho pacienta byla
hlášena změna QTcF přesahující 60 ms oproti výchozímu stavu.

Myelosuprese
Myelosuprese je známý nežádoucí účinek linezolidu. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo k anemii
jako nejčastějšímu ADR pacientů. Cytopenie většinou začala za 2 týdny léčby. Celkově byla cytopenie považovaná za
závažnou zjištěna u tří pacientů: neutropenie u 1 pacienta a anemie u 2 pacientů. Všechny 3 závažné
nežádoucí příhody vedly buď k přerušení podávání linezolidu nebo k přerušení podávání přípravku
pretomanid, bedaquilinu a linezolidu, a všechny ustoupily.

Periferní neuropatie
Periferní neuropatie je známý ADR linezolidu. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo k periferní
neuropatii u 81 % pacientů léčby a vedla k přerušení podávání, snížení dávky nebo ukončení podávání linezolidu. Žádné
nežádoucí účinky související s periferní neuropatií nevedly k ukončení celého hodnoceného režimu.

Optická neuropatie
Optická neuropatie je známý nežádoucí účinek linezolidu. U dvou pacientů v klinickém hodnocení
Nix-TB trial se vyvinula optická neuropatie byly závažné, potvrzené při vyšetření sítnice jako optická neuropatie/neuritida, a vedly k ukončení
léčby linezolidem; oba nežádoucí účinky vymizely.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné zkušenosti s akutním předávkováním pretomanidem. V případě úmyslného nebo
náhodného předávkování by měla být provedena obecná opatření k podpoře základních životních
funkcí včetně monitorování základních životních funkcí a EKG.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykobakteriální přípravky, antituberkulotika, ATC kód: dosud
nepřidělen.

Mechanismus účinku

Předpokládá se, že mechanismus účinku pretomanidu zahrnuje za aerobních podmínek inhibici
syntézy lipidů buněčné stěny a za anaerobních podmínek tvorbu reaktivních dusíkových radikálů.
Aktivace redukcí pretomanidu mykobakteriální deazaflavin aktivitu nutná jak za aerobních, tak za anaerobních podmínek níže
Rezistence

Aktivace pretomanidu, ke které dochází v bakteriální stěně, je závislá na enzymech kódovaných geny: na kofaktoru F420-dependentní nitroreduktázy zvaném Ddn; na glukózo-6-fosfát dehydrogenáze
zvané Fgd1; a na enzymech biosyntetické dráhy F420 tyto enzymy vitro.
Ne všechny izoláty se zvýšenou minimální inhibiční koncentrací což ukazuje na existenci alespoň jednoho dalšího mechanismu vzniku rezistence.
Pretomanid nevykazuje zkříženou rezistenci s žádným v současnosti používaným antituberkulotikem
vyjma delamanidu, u něhož byla zkřížená rezistence prokázána in vitro. Příčinou je zřejmě aktivace
pretomanidu i delamanidu ve stejné dráze, viz výše. V klinických hodnoceních, jejichž zadavatelem
byla TB Alliance, byl dosud pozorován pouze jeden případ získané rezistence na pretomanid.

Breakpoint při vyšetření citlivosti

Na základě omezených dostupných údajů se při vyšetření s použitím systému MGIT předběžně
považuje za kritickou koncentrace pretomanidu 1 μg/ml. Více než 99 % posuzovaných klinických
izolátů vykazovalo hodnotu MIC ve výši 1 μg/ml nebo nižší. A naopak, všechny izoláty
Mycobacterium tuberculosis se známým mechanismem vzniku rezistence na pretomanid měly hodnoty
MIC vyšší, než je tato koncentrace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pretomanid byl posuzován v multicentrickém otevřeném klinickém hodnocení u pacientů s plicní
tuberkulózou typu XDR, MDR s nesnášenlivostí léčby nebo MDR neodpovídající na léčbu. Pacienti
byli léčeni indikovaným režimem pretomanid-bedaquiline-linezolid po dobu 6 měsíců prodloužení na 9 měsíců600 mg dvakrát denně, nebo 1200 mg jednou denně. V průběhu klinického hodnocení bylo léčeno
celkem 109 pacientů.

Primární ukazatel účinnosti v klinickém hodnocení bylo selhání léčby definované jako incidence
bakteriologického selhání, bakteriologického relapsu léčby stejného kmene Mycobacterium tuberculosis, po konverzi na negativní stav během léčbyklinické selhání během sledování až do 6 měsíců po ukončení léčby. Pacienti, u nichž bylo zjištěno
selhání léčby, byli zařazeni do kategorie pacientů s nepříznivým výsledkem.
Průměrný věk pacientů byl 35,6 let, 48 % byly ženy a 52 % byli muži. Průměrná doba trvání od
prvotního zjištění diagnózy TBC byla 24 měsíců. 47 %/38 % pacientů mělo unilaterální/bilaterální
kaverny a 51 % pacientů bylo HIV pozitivních Výsledek analýzy primárního ukazatele účinnosti je uveden v tabulce níže.

Celkem XDR TI/NR MDR
n 109 71 Nehodnotitelní 2 1 Hodnotitelní celkem 107 70 Příznivý výsledek 98 Nepříznivý výsledek 9 XDR: extenzivně rezistentní na léky
TI/NR MDR: s nesnášenlivostí léčby nebo neresponzivní multirezistentní

Výsledky byly u HIV negativních i u HIV pozitivních pacientů podobné. Z 9 nepříznivých výsledků
bylo 6 úmrtí v průběhu léčby. Dva další pacienti měli během sledování po ukončení léčby relaps;
jeden z nich později zemřel.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem obsahujícím pretomanid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě
multirezistentní tuberkulózy
Podmíněné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pretomanidu jsou u dospělých zdravých osob a u dospělých pacientů s
tuberkulózní infekcí podobné.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost pretomanidu nebyla stanovena. Dvě mass balance studie ukázaly, že
absolutní biologická dostupnost je vyšší než 53 % a 64 %.

Medián hodnot tmax je v rozsahu od 4 do 5 hodin.
Podání 200 mg pretomanidu s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií zvýšilo v porovnání s
podáním na lačno střední Cmax o 76 % a střední AUC0-inf o 88 %.

Distribuce

Vazba pretomanidu na proteiny lidské plazmy je 86,4 %, nevázaná frakce na albumin v lidském séru byla podobná v lidské plazmě odpovídá vazba na albumin.
Střední zdánlivý distribuční objem hmotnosti 72 kg.

Biotransformace

Metabolický profil pretomanidu nebyl úplně objasněn. Pretomanid je rozsáhle metabolizován za
vzniku více než 19 metabolitů identifikovaných v několika metabolických drahách. V bilanční studii
18 dnů, což ukazuje na přítomnost rovněž neidentifikovaných metabolitů s dlouhým poločasem.

In vitro byl pretomanid mírně metabolizován cytochromem CYP3A4. Role cytochromu CYP3A4 byla
dále podepřena klinickou studií lékových interakcí s induktory CYP3A4. V metabolismu pretomanidu
hraje také roli redukce dusíkatých skupin v Mycobacterium tuberculosis a potenciálně v
gastrointestinální mikrofloře.

Pretomanid není in vitro substrátem cytochromů P450
Eliminace

Opětovné obnovení celkové radioaktivity po jedné dávce 14C-pretomanidu bylo přibližně 90%,
přičemž přibližně 53-65 % bylo vyloučeno močí a 26-38 % stolicí.

Pretomanid v klinicky relevantních koncentracích není substrát ani inhibitor transportérů, exportní
pumpy solí žlučových kyselin transportérů organických aniontů Pretomanid není substrát transportéru OAT3, proteinu rezistence karcinomu prsu P-glykoproteinu Potenciál pretomanidu inhibovat P gp, OATP1B3, OCT2 a BCRP nebyl zkoumán v klinicky
relevantních koncentracích.
Zdánlivá clearance Eliminační poločas byl 17 hodin.

Nelinearita
Ve stavu na lačno klesala biologická dostupnost se zvyšujícími se dávkami saturací absorpce nad 1000 mg. V sytém stavu nebyly v dávkách od 50 mg do 200 mg žádné
významné změny biologické dostupnosti.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pretomanidu nebyla u pacientů s poruchou jaterních funkcí stanovena.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika pretomanidu nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin stanovena.

Pediatrická populace
Farmakokinetika pretomanidu nebyla u pediatrické populace stanovena.

Starší pacienti
O použití pretomanidu u starších pacientů
Rasa
Mezi černošskými a bělošskými osobami nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice
pretomanidu. Farmakokinetika pretomanidu nebyla u populací ostatních ras stanovena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Katarakta se vyvinula u potkanů, jimž byl podáván pretomanid v dávce 300 mg/kg/den po dobu týdnů při expozici 7násobku maximální doporučené dávky pro člověka dobu 26 týdnů při 3-4násobku expozice u MRHD. Karakta nebyla zjištěna na konci podávání u opic,
kterým byl podáván perorální pretomanid v dávce 450 mg/kg/den po dobu 4 týdnů a 300 mg/kg/den zjištěna u 2 ze 12 opic během 13týdenního období zotavení po léčbě. V další studii na opicích
katarakta nebyla zjištěna po 13 týdnech léčby perorálním pretomanidem v dávce až 300 mg/kg/den
katarakta zjištěna ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 9 měsíců u opic 2-3násobek expozice u MRHDpretomanidu vedlo ke zvýšené incidenci katarakt při dávce 10 mg/kg/den, což vedlo k expozici
stejného rozsahu jako při MRHD. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Ve studiích s opakovanými dávkami u potkanů byly pozorovány křeče při systémové expozici 4krát až
10krát vyšší, než je klinická expozice u MHRD 200 mg/den AUC0-24 = 57 h×μg/mlexpozicích 2krát až 8krát vyšších, než je expozice u MHRD. U obou druhů byly křeče pozorovány při
nižších expozicích ve studiích s delším trváním vzniku křečí v neklinických studiích s pretomanidem není známý. Klinický význam tohoto zjištění
není známý.

Pretomanid může ovlivnit repolarizaci srdečního svalu blokádou draslíkových kanálů hERG a/nebo
jiných iontových kanálů v srdci včetně Nav1.5 a KCNQ1/minK.

Testikulární toxicita byla pozorována u potkanů a myší bez zvýšení expozice oproti MRHD. Snížená
fertilita až úplná infertilita byla pozorována u potkaních samců léčených perorálním pretomanidem.
Nebyl žádný přímý účinek pretomanidu na reprodukční orgány u opic, jimž byl podáván perorální
pretomanid po dobu 3 měsíců a 9 měsíců. Snížená motilita spermií, snížený počet spermií a zvýšený
podíl abnormálních spermií byly pozorovány u opic. Podle preklinických údajů jsou hlodavci citliví na
pretomanidem navozené testikulární poškození. Sérové hladiny samčích reprodukčních hormonů jsou
biomarkery změněné v souvislosti s tímto poškozením. V preklinické studii s primáty nebyly
pozorovány žádné změny varlat či samčích reprodukčních hormonů související s pretomanidem.

Neklinické údaje neukazují na základě konvenčních studií embryofetálního vývoje a peri- a
postnatálního vývoje na žádné zvláštní riziko pro lidi.

Přenos pretomanidu ze samic na mláďata mateřským mlékem byl zkoumán u potkanů. Po 14 dnech
podávání dávky 20 mg/kg/den byla průměrná koncentrace v plazmě samice za 6 hodin po podání
dávky 2,84 μg/ml, což je podobné průměrné Cmax v ustáleném stavu u dávky 200 mg pretomanidu u
lidí. Zároveň byla průměrná koncentrace v mléce 4,07 μg/ml a průměrná plazmatická koncentrace u
mláďat potkanů byla 0,119 μg/ml. Koncentrace pretomanidu v mléce potkanů není nutně predikcí
koncentrace pretomanidu v lidském mateřském mléce.

V konvenčních studiích genotoxicity pretomanidu nebyly zjištěny žádné mutagenní či klastogenní
účinky. Metabolit pretomanidu v oběhu, M50, byl mutagenní v testu reverzních mutací u bakterií. V
6měsíční studii s transgenními myšmi, v níž vznikal tento metabolit, nebyl zjištěn žádný karcinogenní
potenciál. Ve dvouleté studii u potkanů byla při dávce 10 mg/kg/den pozorována zvýšená incidence
adenomů Leydigových buněk. Je pravděpodobné, že pro člověka má toto pozorování omezený
význam.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Stearan hořečnatý
Koloidní oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát
Povidon

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou buničinovou vložkou a absorpční vatou nebo s výplní volného prostoru.
Velikost balení: 26 tablet.

Blistrové obaly s PVC/PVdC/Al fólií.
Velikosti balení: 14, 14 × 1
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července Datum posledního prodloužení registrace: 14. června

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ
OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNOU REGISTRACI
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1.
Komarom
Maďarsko

Rottapharm Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin D15 XDIrsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
PODMÍNĚNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmíněného schválení, a proto podle čl. 14-a nařízení

Popis Termín splnění

Aby mohla být dále hodnocena bezpečnost, účinnost a snášenlivost přípravku linezolid s
bedaquilinem a pretomanidem po 26 týdnech léčby účastníků s plicní XDR-TB,
pre-XDR TB nebo tuberkulózy s nesnášenlivostí léčby nebo multirezistentní tuberkulózy
MDR-TB, musí držitel rozhodnutí o registraci vyplnit a předložit výsledky probíhající
studie ZeNix – částečně zaslepeného randomizovaného klinického hodnocení fáze posuzujícího bezpečnost a účinnost různých dávek a různého trvání léčby přípravkem
linezolid s bedaquilinem a pretomanidem u účastníků s plicní infekcí buď tuberkulózou
extenzivně rezistentní na léky nesnášenlivostí léčby nebo multirezistentní tuberkulózou
Předložení
výročních zpráv

Závěrečná zpráva
do 4. čtvrtletí



























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dovprela 200 mg tablety
pretomanid


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje pretomanid 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu
Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tablety

Blistry:
14 tablet
182 tablet

Perforované blistry s jednotkovou dávkou:
14 × 1 tableta
182 × 1 tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální použití


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dovprela 200 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dovprela 200 mg tablety
pretomanid


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


5. JINÉ




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA/LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dovprela 200 mg tablety
pretomanid


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje pretomanid 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu
Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

26 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální použití


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Dovprela 200 mg tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Dovprela 200 mg tablety
pretomanid


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje pretomanid 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu
Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

26 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Dovprela 200 mg tablety
pretomanid

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Dovprela a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dovprela užívat
3. Jak se přípravek Dovprela užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dovprela uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Dovprela a k čemu se používá


Přípravek Dovprela obsahuje léčivou látku pretomanid, která patří do skupiny antibiotik. Antibiotika
jsou léčivé přípravky, které působí tak, že zabíjejí bakterie, které způsobují nemoci.

Přípravek Dovprela se používá v kombinaci se dvěma dalšími léčivými látkami zvanými linezolid a
bedaquiline při léčbě tuberkulózy postihující plíce, když se onemocnění stane rezistentním na mnoho
dalších antibiotik:
• tuberkulózy extenzivně rezistentní na léky, nebo
• tuberkulózy s nesnášenlivostí léčby nebo multirezistentní tuberkulózy
Používá se u dospělých ve věku 18 let a starších.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dovprela užívat

Neužívejte přípravek Dovprela

• jestliže jste alergickýkteroukoli další složku tohoto přípravku
Protože se pretomanid musí užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky proti tuberkulóze –
linezolidem a bedaquilinem, nezapomeňte si prosím přečíst bod „Neužívejte“ také v příbalových
informacích o těchto léčivých přípravcích. Pokud si nejste jistýtěchto příbalových informacích, poraďte se prosím se svým lékařem nebo lékárníkem.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dovprela se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
pokud:
• máte zhoršené jaterní funkce,
• pijete pravidelně alkohol,
• máte zhoršenou funkci ledvin,
• máte nebo mělmá poruchu srdečního rytmu,
• máte srdeční selhání,
• máte nebo měl• máte sníženou koncentraci vápníku, hořčíku nebo draslíku v krvi.

Poškození jater
Při léčbě přípravkem Dovprela, linezolidem a bedaquilinem existuje riziko poškození jater. Váš lékař
proto u Vás bude sledovat případný výskyt známek poškození jater a odebere Vám před zahájením
léčby vzorek krve, a během léčby Vám bude vzorky krve pravidelně odebírat.
Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou příznaky jako např.:
• únava,
• snížení nebo ztráta chuti k jídlu,
• pocit na zvracení,
• zežloutnutí kůže a očí,
• tmavá moč,
• bolest břicha.
Pokud u Vás dojde k jaterní poruše, lékař Vám upraví léčbu.

Snížený počet krvinek
Léčba přípravkem Dovprela, linezolidem a bedaquilinem může významně snížit počet krevních buněk,
jako jsou krevní destičky, červené krvinky a bílé krvinky zvané neutrofily. Kontaktujte okamžitě
svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne tvorba podlitin, krvácení nebo infekce.
Váš lékař u Vás bude kontrolovat před zahájením léčby a pravidelně během léčby kompletní krevní
obraz. Pokud u Vás dojde ke snížení počtu krevních buněk, lékař Vám upraví léčbu.

Poruchy nervů v rukou, nohou a očích
Během léčby může dojít k poruše nervů v rukou, nohou a očích. Kontaktujte svého lékaře, pokud
budete mít během léčby potíže se zrakem nebo sníženou citlivost rukou nebo nohou. V takových
případech Vám lékař upraví léčbu. Pokud se vyskytnou potíže se zrakem, kontaktujte lékaře kvůli
okamžitému vyšetření očí.

Zvýšená koncentrace kyseliny mléčné v krvi
Během léčby může dojít ke zvýšené kyselosti krve zvané laktátová acidóza. Kontaktujte svého lékaře,
pokud budete mít opakovaně pocit na zvracení nebo budete opakovaně zvracet. V takovém případě
Vám lékař může upravit léčbu.

Srdeční poruchy
Během léčby se může vyskytnout určitá odchylka srdeční činnosti známá jako prodloužení intervalu
QT. Váš lékař Vám proto před zahájením léčby a pravidelně během léčby bude vyšetřovat EKG.
Vyskytnou-li se odchylky srdeční činnosti, bude Vám léčba upravena. Dále se budou sledovat
koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku v séru a v případě abnormálních hodnot se budou korigovat.

Bezpečnost a účinnost přípravku Dovprela nebyly zkoumány v kombinaci s jinými léčivými
přípravky, než jsou linezolid a bedaquiline, a proto nemá být přípravek Dovprela používán jako
součást jiné léčebné kombinace.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, protože v této věkové
skupině nebyl zkoumán.

Další léčivé přípravky a přípravek Dovprela

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích včetně bylinných přípravků, které užíváte, které
jste v nedávné době užívalpřípravek Dovprela účinkuje nebo zvyšovat riziko nežádoucích účinků.

Vyhněte se současné léčbě přípravkem Dovprela a léčbě kterýmkoli z následujících léčivých
přípravků. Ty by mohly snížit účinek přípravku Dovprela, takže by u Vás léčba nemusela být účinná;
proto okamžitě informujte svého lékaře o těchto přípravcích:
• rifampicin, rifamycin, rifapentin, rifabutin: další léčivé přípravky k léčbě tuberkulózy nebo
určitých dalších infekcí,
• efavirenz, etravirin: léčivé přípravky k léčbě infekce HIV;
• karbamazepin, fenytoin: léčivé přípravky k léčbě epilepsie a určitých bolestivých stavů,
• třezalka tečkovaná: bylinný léčivý přípravek k léčbě deprese a úzkosti.

Měllinezolid
Informujte svého lékaře, pokud užíváte:
• metotrexát: léčivý přípravek k léčbě těžkého zánětu kloubů, zhoubných nádorů a kožního
onemocnění psoriázou,
• benzylpenicilin, ciprofloxacin: léčivé přípravky k léčbě bakteriálních infekcí,
• indomethacin: léčivý přípravek k léčbě bolesti a zánětu,
• ritonavir: léčivý přípravek k léčbě infekce HIV.

Přípravek Dovprela s alkoholem

Během léčby přípravkem Dovprela nepožívejte alkohol, protože to zvyšuje riziko závažného
poškození jater.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Těhotenství
O použití přípravku Dovprela během těhotenství jsou k dispozici pouze velmi omezené údaje.
Proto se Dovprela během těhotenství používá pouze tehdy, pokud přínos pro pacientku
převažuje potenciální riziko pro plod. Váš lékař rozhodne, zda máte být přípravkem Dovprela
léčena.
• Kojení
Není známo, zda pretomanid přechází do mateřského mléka. Váš lékař rozhodne, zda máte
přerušit kojení nebo nebýt léčena přípravkem Dovprela.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Po užití přípravku Dovprela můžete mít závratě nebo mít potíže se zrakem. Pokud k tomu dojde,
neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Dovprela obsahuje laktózu a sodík

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Dovprela užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Přípravek Dovprela se užívá v kombinaci s linezolidem a bedaquilinem. Přečtěte si prosím také
příbalové informace těchto léčivých přípravků. Máte-li jakékoli otázky, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

Doporučená dávka přípravku je
• Dovprela: 1 tableta jednou denně
• linezolid: 1 200 mg denně
• bedaquiline: 400 mg jednou denně po 2 týdny a poté 200 mg 3krát týdně dávkami alespoň 48 hodinpondělí, ve středu a v pátek.

Způsob použití
Přípravek Dovprela užívejte ve stejnou dobu jako linezolid a bedaquiline. Tablety zapijte vodou a
užívejte je s jídlem.
Tablety se užívají pod přímým dohledem zdravotníka nebo v souladu s místní praxí.

Doba použití
Trvání kombinované léčby přípravkem Dovprela, linezolidem a bedaquilinem je 26 týdnů. Váš lékař
může rozhodnout o prodloužení této doby nebo o přerušení léčby, aby bylo zajištěno, že léčba u Vás
bude bezpečná a účinná.

Jestliže jste užil
Okamžitě kontaktujte svého lékaře a vezměte s sebou balení tohoto léčivého přípravku.

Jestliže jste zapomněl
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Doporučuje se, aby byly všechny vynechané dávky pretomanidu a bedaquilinu nahrazeny na konci
léčby. Dávky linezolidu vynechané z důvodu nežádoucích účinků linezolidu nemají být nahrazeny.
Pokud jste vynechallékárníkem.

Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Dovprela ani v kombinaci s léčivými přípravky linezolidem nebo
bedaquilinem bez povolení svého lékaře. Vynechání dávky nebo nedokončení úplné léčebné kúry
může způsobit, že léčba nebude účinná a tuberkulóza by se u Vás mohla zhoršit. Navíc by to zvýšilo
pravděpodobnost, že se u bakterií vyvine rezistence na tyto léčivé přípravky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Při užívání přípravku Dovprela společně s linezolidem a bedaquilinem byly hlášeny tyto nežádoucí
účinky:

Kontaktujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících příznaků:
Velmi časté • snížený počet červených krvinek,
Možné známky jsou pocit únavy, slabost, dušnost, ztráta vědomí nebo zvýšená žízeň.
• zvýšené hladiny jaterních enzyme v krvi zvaných
- gamaGT - transaminázy, jako jsou ALT, AST.
Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou příznaky, jako je únava, nechutenství či
ztráta chuti k jídlu, pocit na zvracení, zežloutnutí kůže a očí, tmavá moč či bolest břicha.

Časté • snížený počet bílých krvinek nebo krevních destiček,
Možné známky jsou tvorba podlitin, krvácení nebo infekce.
• zvýšená hladiny kyseliny mléčné v krvi.
Kontaktujte svého lékaře, pokud budete mít opakovaně pocit na zvracení nebo budete
opakovaně zvracet.

Další nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s touto četností:
Velmi časté • bolesti hlavy,
• pocit na zvracení, zvracení, zažívací potíže,
• bolest břicha,
• akné, svědění kůže, vyrážka,
• snížená chuť k jídlu,
• poruchy nervů rukou a nohou, jako je bolest, pálení, poruchy čití nebo snížená citlivost,
• bolesti svalů a kostí, jako jsou bolesti kloubů, bolest v zádech, bolest svalů,
• zvýšená koncentrace v krvi:
- amylázy,
- jaterního enzymu zvaného gama GT - jaterních enzymů zvaných transaminázy, jako je ALT, AST.

Časté • poruchy spánku,
• slabost, únava,
• poruchy chuti,
• závratě,
• svalové spazmy,
• průjem, zácpa,
• zánět žaludeční sliznice, zánět slinivky břišní,
• reflux žaludečních šťáv do jícnu,
• padání vlasů, suchost kůže,
• podráždění nebo bolest očí, poruchy zraku,
• poškození a/nebo zánět očního nervu s otokem a poruchami zraku,
• abnormální elektrická aktivita srdce • zvýšená koncentrace v krvi:
- bilirubinu, což je žlutý produkt rozpadu krevního pigmentu,
- lipázy,
- alkalické fosfatázy,
- kreatinfosfokinázy,
- močoviny,
• snížená hladina cukru v krvi,

Méně časté • plísňové infekce vypadají jako bílé skvrny,
• plísňová infekce,
• příliš velká ztráta tekutin, snížený objem tělních tekutin,
• úzkost, deprese,
• zvětšená játra,
• zežloutnutí kůže, vnitřních orgánů a/nebo očního bělma • poruchy očních čoček, suché oči,
• zhoršení schopnosti dobře zaostřit na blízké předměty,
• svědění očí, otok očí,
• otok optického disku • nedoslýchavost,
• pocit bušení srdce,
• zvýšená srdeční frekvence,
• nízký krevní tlak,
• kašel, krvácení z nosu,
• pocit nadýmání,
• pálení jazyka, zvětšení malých bradavičnatých struktur na horním povrchu jazyka,
• ekzém, nadměrná pigmentace kůže,
• svalová a kosterní ztuhlost,
• nemožnost dosáhnout erekce či udržet ji,
• děložní krvácení v nepravidelných intervalech, zejména mezi pravidelným menstruačním
krvácením,
• pocit, že se pacient necítí dobře,
• abnormální přítomnost albuminu v moči,
• zvracení krve,
• kyselost krve,
• omezené vylučování rozpadního produktu svalové tkáně, kreatininu, ledvinami,
• nízký počet bílých a červených krvinek a krevních destiček,
• snížená koncentrace v krvi:
- vápníku,
- hořčíku,
• zvýšená koncentrace v krvi:
- kreatininu a kreatinfosfokinázy,
- kyseliny močové.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Dovprela uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, lahvičce nebo
blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Dovprela obsahuje

• Léčivou látkou je pretomanid. Jedna tableta obsahuje pretomanid 200 mg.
• Dalšími složkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl
karboxymethylškrobu, stearan hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát,
povidon.

Jak přípravek Dovprela vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Dovprela jsou bílé až šedobílé oválné tablety s vyraženým „M“ na jedné straně a „P200“ na
druhé straně. Rozměry tablet: 18 × 9 mm.

Tablety jsou dodávány v:
blistrových baleních obsahujících 14, 14 × 1, 182 nebo 182 × 1 tablet
plastových lahvičkách obsahujících 26 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

Výrobce

Mylan Hungary Kft.
H-2900, Komárom
Mylan utca Maďarsko

Rottapharm Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin D15 XDIrsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел: +359 2 44 55
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 BGP Products Switzerland GmbH Eesti
filiaal
Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64
France
Mylan Medical SAS
Tél: +33 1 56 64 10 Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris OY
Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmíněné schválení. Znamená to, že informace o
tomto přípravku budou přibývat.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu