Entecavir aurovitas Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po 0,5 -
1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné
formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po opakovaných dávkách v
rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je
dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací. Cmax a Cmin v ustáleném
stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky 1 mg. Tablety
a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně
zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků)
nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1 - 1,5 hodiny po
jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44 - 46% a snížení AUC 18 - 20%. Nižší
hodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin (viz bod 4.2).

Distribuce: Odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13%.

Biotransformace: Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Eliminace: Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s
terminálním eliminačním poločasem ≈ 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.


Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin: Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v
délce 4 hodin bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika
entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je
uvedena v následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50; ≤ 80

Středně
těžká
porucha
30-50
Těžká
porucha
20-< 30
Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou

Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n=6) (n= 6) (n= 6) (n= 6) (n= 6) (n= 4)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
8,(30,7)

10,(37,2)
10,(22,7)
15,(33,8)
15,(56,4)
16,(29,7)
AUC(0-T)
(ng·h /ml)
27,
51,
69,
145,
233,
221,
(CV) (25,6)

(22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR
(ml/min)
383,
197,
135,
40,
NA

NA

(SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)


CLT/F
(ml/min)
588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

Po transplantaci jater: Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) ≈ 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s
normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru
(viz bod 4.4).

Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti: Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty
ve věku od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů 25 let). AUC byla u
starších subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci
a tělesné hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší
subjekty AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující
pacienty ve věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující
farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost: Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace: Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u
24 HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s

kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy
léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná
expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC (0-24) a
Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml a 18,33 ng h/ml, a 0,28 ng/ml.