Erlotinib krka Interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.



Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských
tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2,
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax.
Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinický význam
tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem
CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou
nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce
s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou
odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace
bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší
míře CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1v
nádorové tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k
interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které
jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice
erlotinibu (86 % AUC a 69 % Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování
erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě
nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu
činila průměrná expozice (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání
150 mg erlotinibu bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání
erlotinibu a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a
silnými induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na
300 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí
a elektrolytů v séru) V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení
dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek s
erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Má se zvážit alternativní léčba bez použití
silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu,
včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR, international
normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů
užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový



čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně
rabdomyolýzy, která byla vzácně pozorována.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf 2,8×, Cmax 1,5× a plazmatické koncentrace
erlotinibu za 24 hodin 9násobně. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s
kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické
koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší
dávku erlotinibu (300 mg) ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje
vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří
dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního
onemocnění a průjmu (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné
podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu, může vést k pozměněné
distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud
stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo
ke změně Tmax nebo poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty Hreceptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto
snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat
zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po
ranitidinu v dávce 150 mg 2× denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální
koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke
zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, nemá se užívat kombinace
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem
považováno za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání
denní dávky erlotinibu. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, má být podáván střídavě, tedy erlotinib
je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku
erlotinibu, ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky
významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například
porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na
farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s
kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax



při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.