Firazyr Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

Dědičný angioedém dysfunkčním inhibitorem esterázy C1. Ataky dědičného angioedému jsou provázeny zvýšeným
uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

Dědičný angioedém se projevuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního edému, který
postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních
aminokyselin. U dědičného angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem
rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a
1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze,
vasodilatace a reflexní tachykardie. Když byla dávka bradykininu zvýšena čtyřikrát, bylo prokázáno,
že ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebemrandomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg kontrolní látka dědičného angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky
laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky dědičného
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo inhibitorů C1. Primárním cílovým
parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre
třípoložkové vizuální analogové škály bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů užívajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku
úlevy od příznaků kyselinou tranexamovou potvrzen sekundárními koncovými body účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a
doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu,
tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích
fáze III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního dědičného angioedému podáním dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených přípravkem Firazyr 1030 atak
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-
Kontrolovaná klinická studie srovnávající přípravek FIRAZYR s kyselinou tranexamovou nebo
placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- ikatibant Kyselina tranexamová ikatibant Placebo
Počet jedinců v
ITT populaci* 36 Počet jedinců v
ITT populaci 27 Základní hodnoty
na vizuální
analogové škále
63,7 61,Základní hodnoty
na vizuální
analogové škále
69,3 67,Změna ze
základních hodnot
na 4 hodiny
-41,6 -14,Změna ze
základních hodnot
na 4 hodiny
-44,8 -23, Kontrolovaná klinická studie srovnávající přípravek FIRAZYR s kyselinou tranexamovou nebo
placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- ikatibant Kyselina tranexamová ikatibant Placebo
Rozdíl mezi
způsoby léčby
spolehlivosti, P-
hodnota-27,8 způsoby léčby
spolehlivosti, P-
hodnota-23,3 základních hodnot
na 12 hodin
-54,0 -30,Změna ze
základních hodnot
na 12 hodin
-54,2 -42,Rozdíl mezi
způsoby léčby
spolehlivosti, P-
hodnota-24,1 způsoby léčby
spolehlivosti, P-
hodnota-15,2 začátku odeznívání
příznaků
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků
Všechny epizody
CIod zahájení léčby

Míra odezvy CIod zahájení léčby

Všechny epizody
80,0
30.6
Všechny epizody
66,7
46,4
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: všechny
příznaky
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: všechny
příznaky
Bolest břicha 1,6 3,5 Bolest břicha 2,0 3,Otok kůže 2,6 18,1 Otok kůže 3,1 10,Bolestivost kůže 1,5 12,0 Bolestivost kůže 1,6 9,Medián doby
do téměř úplného
odeznění příznaků

Medián doby
do téměř úplného
odeznění příznaků

Všechny epizody
do regrese
příznaků, podle
pacienta
Medián doby
do regrese
příznaků, podle
pacienta
Všechny epizody
celkového zlepšení
stavu pacienta,
podle lékaře

Medián doby
do celkového
zlepšení stavu
pacienta, podle
lékaře
Všechny epizody
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Firazyr Placebo p-hodnota
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání
příznaků – kompozitní VAS
Medián 2,0 19,8 <0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku odeznívání
primárních příznaků Medián 1,5 18,5 < 0,
Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,Doba do téměř úplného
odeznění příznaků Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního zlepšení
příznaků hodnoceného
subjektem Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného zkoušejícím
Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami
dědičného angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků
byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami dědičného angioedému.

Pediatrická populace

Byla provedena nezaslepená nerandomizovaná studie s jedním ramenem maximální dávky 30 mgpacientů bylo prepubertálních a 21 pacientů byla pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem
Cílový parametr účinnosti byl čas do počátku úlevy od příznaků kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Čas do úlevy od příznaků byl definován jako
časový úsek
Celkově byl medián času do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodin 1,1 hodinCelkově byl medián času do minimálních příznaků již jen mírné nebo zcela odezněly