Flolan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika; Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód:
B01AC
Mechanismus účinku
Přípravek Flolan je sodná sůl epoprostenolu, přirozeně se vyskytujícího prostaglandinu
produkovaného intimou, vnitřní vrstvou cévní stěny. Epoprostenol je vysoce účinný inhibitor
agregace krevních destiček a zároveň patří k silně účinným vazodilatanciím.

Většina účinků epoprostenolu se projevuje cestou stimulace adenylátcyklázy, což vede ke
zvýšení nitrobuněčné hladiny cyklického adenozin-3’5’-monofosfátu (cAMP). Byla popsána
postupná stimulace adenylátcyklázy v krevních destičkách s následnou aktivací
fosfodiesterázy. Zvýšená hladina cAMP reguluje koncentraci intracelulárního vápníku tím, že
zvyšuje jeho přestup z buňky do extracelulárního prostoru. V důsledku toho dojde k inhibici
agregace krevních destiček snížením koncentrace cytoplazmatického kalcia. Na koncentraci
cytoplazmatického kalcia závisejí změny tvaru destiček, jejich shlukování a uvolňování.

Farmakodynamické účinky
Infuze s dávkou 4 nanogramy/kg/min po dobu 30 minut nemá žádný významný vliv na srdeční
frekvenci nebo hodnoty krevního tlaku, i když při těchto koncentracích může dojít ke zrudnutí
obličeje.

Nitrožilní infuze epoprostenolu trvající až 15 minut vyvolají zvýšení hodnot srdečního indexu
(cardiac index - CI), tepového objemu (stroke volume - SV), pokles plicní cévní rezistence
(pulmonary vascular resistance - PVR), celkové plicní rezistence (total pulmonary resistance -
TPR) a středního systémového arteriálního tlaku (systemic arterial pressure – SAPm), a to
v závislosti na dávce. Vliv epoprostenolu na střední tlak v plicnici (pulmonary artery pressure
- PAPm) byl u pacientů s PAH proměnný a nevýznamný.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dlouhodobé podávání kontinuální infuze epoprostenolu pacientům s idiopatickou nebo
dědičnou PAH bylo hodnoceno ve dvou prospektivních, otevřených, randomizovaných studiích
v trvání 8 a 12 týdnů (n = 25 a n = 81), porovnávajících kombinaci epoprostenolu a konvenční

terapie proti konvenční terapii samotné. Konvenční terapie se lišila u jednotlivých pacientů
a zahrnovala některá nebo všechna z následujících léčiv: antikoagulancia u všech pacientů,
perorální vazodilatancia, diuretika a digoxin u poloviny až dvou třetin pacientů; a doplňkové
podávání kyslíku přibližně u poloviny pacientů. S výjimkou dvou pacientů s NYHA (New
York Heart Association) funkční klasifikací třídy II, byli všichni pacienti klasifikováni jako
třída III nebo IV. Vzhledem k tomu, že výsledky obou studií byly podobné, jsou popsány
souhrnné výsledky. Kombinované výchozí průměrné hodnoty testu šestiminutové chůze (minute walking test, 6MWT) byly ve skupině se samotnou konvenční terapií 266 metrů a ve
skupině s epoprostenolem 301 metrů.

Zlepšení proti výchozím hodnotám srdečního indexu (0,33 proti -0,12 l/min/m2), tepového
objemu (6,01 proti -1,32 ml/stah), arteriální saturace kyslíkem (1,62 proti -0,85 %), středního
plicního arteriálního tlaku (- 5,39 proti 1,45 mmHg), středního tlaku v pravé síni (right atrial
presure, RAPm) (- 2,26 proti 0,59 mmHg), celkové plicní rezistence (- 4,52 proti
1,41 Wood U), plicní cévní rezistence (-3,60 proti 1,27 Wood U) a systémové cévní rezistence
(- 4,31 proti 0,18 Wood U) byly statisticky rozdílné u pacientů, kterým byl dlouhodobě
podáván epoprostenol, a u těch, kterým podáván nebyl. Střední systémový arteriální tlak se
u obou skupin významně nelišil (- 4,33 proti -3,05 mmHg). Tato hemodynamická zlepšení se
jevila jako přetrvávající, když byl epoprostenol podáván po dobu nejméně 36 měsíců
v otevřené, nerandomizované studii.

Statisticky významné zlepšení bylo pozorováno u zátěžové kapacity (p = 0,001) měřené
pomocí 6MWT u pacientů, kterým byla podávána kontinuální intravenózní infuze
epoprostenolu plus konvenční terapie (n = 52) po dobu 8 nebo 12 týdnů, v porovnání
s pacienty, kterým byla podávána samotná konvenční terapie (n = 54) (kombinované výsledky
po 8 a 12 týdnech – změny proti výchozímu stavu – medián 49 proti - 4 metrům; průměr
55 proti -4 metrům). Zlepšení bylo patrné již první týden léčby. Po ukončení léčby došlo ve
12týdenní studii ke zlepšení přežití u pacientů s funkční třídou NYHA III a IV. Osm ze (20 %) pacientů, kterým byla podávána samotná konvenční terapie, zemřelo, zatímco žádný
pacient z 41, kterým byl podáván epoprostenol, nezemřel (p = 0,003).

Dlouhodobé podávání kontinuální infuze epoprostenolu pacientům s PAH/SSD bylo
hodnoceno v prospektivní, otevřené randomizované studii trvající 12 týdnů, porovnávající
kombinaci epoprostenolu a konvenční terapie (n = 56) proti konvenční terapii samotné
(n = 55). S výjimkou 5 pacientů s NYHA funkční klasifikací třídy II byli všichni pacienti
klasifikováni jako třída III nebo IV. Konvenční terapie se lišila u jednotlivých pacientů
a zahrnovala některá z následujících léčiv: antikoagulancia u všech pacientů, doplňkové
podávání kyslíku a diuretika u dvou třetin pacientů, perorální vazodilatancia u 40 % pacientů
a digoxin u třetiny pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zlepšení 6MWT.
Medián výchozích hodnot byl u samotné konvenční terapie 240 metrů a u epoprostenolu plus
konvenční terapie 270 metrů. Statisticky významné zvýšení CI a statisticky významné snížení
PAPm, RAPm, PVR a SAPm po 12 týdnech léčby bylo pozorováno u pacientů, kterým byl
dlouhodobě podáván epoprostenol, proti těm, kterým podáván nebyl.

Po 12 týdnech byl pozorován statistický rozdíl (p < 0,001) ve změně proti výchozím
hodnotám 6MWT u skupiny, které byl podáván epoprostenol, a konvenční terapie
v porovnání se skupinou, které byla podávána samotná konvenční terapie (medián: 63,5 proti
– 36,0 metrů; průměr: 42,9 proti - 40, 7 metrů).
Zlepšení bylo u některých pacientů patrné na konci prvního týdne léčby. Zvýšení zátěžové
kapacity bylo provázeno statisticky významným zlepšením u dyspnoe, měřeno pomocí Borg
Dyspnoea Index. Ve 12. týdnu se zlepšila funkční klasifikace NYHA u 21 pacientů z (41 %) léčených epoprostenolem; naproti tomu ve skupině léčené samotnou konvenční terapií
nedošlo ke zlepšení u žádného ze 48 pacientů. V obou skupinách však u vyššího počtu
pacientů (28/51 [55 %] ve skupině s epoprostenolem a 35/48 [73 %] ve skupině se samotnou
konvenční terapií) nedošlo k žádné změně ve funkční třídě a u 2/51 (4 %) pacientů ze skupiny

s epoprostenolem a u 13/48 (27 %) pacientů ze skupiny se samotnou konvenční terapií došlo
ke zhoršení.

Po 12 týdnech nebyl pozorován žádný statistický rozdíl v přežití u pacientů s PAH/SSD
léčených epoprostenolem oproti pacientům léčeným samotnou konvenční terapií. Na konci
léčby zemřeli 4 z 56 (7 %) pacientů, kterým byl podáván epoprostenol, a 5 z 55 (9 %)
pacientů, kterým byla podávána samotná konvenční terapie.