Gadovist Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Paramagnetická kontrastní látka, gadobutrol

ATC kód: V08C A
Mechanismus účinku
Kontrastní účinky zajišťuje gadobutrol, neionický komplex, který se skládá z trojmocného gadolinia
(III) a makrocyklického ligandu butrolu (kyselina dihydroxy-hydroxymethylpropyl-
tetraazacyklododekan-trioctová).

Farmakodynamické účinky
Relaxivita gadobutrolu, měřená in vitro v lidské krvi/plazmě za fyziologických podmínek a při
klinicky relevantních silách magnetického pole (1,5 a 3,0 T), je v rozmezí 3,47 – 4,97 l/mmol/s.
Při klinických dávkách vysoká relaxivita gadobutrolu způsobuje zkracování relaxačních časů protonů v
tkáňové vodě.

Jestliže jsou při protonové magnetické rezonanci použity T1-vážené sekvence, vede zkrácení relaxačního
času spinové mřížky excitovaného atomového jádra, indukované gadoliniovým iontem, k zesílení
intenzity signálu a následně i k zesílení kontrastu určité tkáně. Nicméně při T2-vážených sekvencích
vedou nehomogenity lokálního magnetického pole, indukované velkým magnetickým momentem
gadolinia a velkou koncentrací (při bolusu injekce), k poklesu signálu.

Stabilita komplexů gadobutrolu byla zkoumána in vitro za fyziologických podmínek (nativní lidské
sérum při pH 7,4 a 37 °C) po dobu 15 dnů. Množství iontů gadolinia uvolněných z gadobutrolu bylo
pod kvantifikačním limitem 0,1mol% celkového gadolinia, což prokazuje vysokou stabilitu komplexu
gadobutrolu za testovaných podmínek.

Klinická účinnost
Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ (zkřížené) porovnání byl Gadovist srovnáván
s gadoterát-megluminem (oba v dávce 0,1 mmol/kg) při vizualizaci cerebrálních neoplastických lézí u
132 pacientů.
Primární cílový parametr účinnosti byla celková preference zaslepeným posuzovatelem buď pro
Gadovist nebo gadoterát-meglumin. Převaha pro Gadovist byla prokázána pomocí p-hodnoty 0,0004.
Preference pro Gadovist byla uvedena u 42 pacientů (32%) ve srovnání s celkovou preferencí pro
9/13
gadoterát-meglumin u 16 pacientů (12%). U 74 pacientů (56%) nebyla udána preference pro jednu ani
druhou kontrastní látku.
Pro sekundární proměnné poměru „lesion-to-brain“ bylo zjištěno, že jsou statisticky významně vyšší
pro Gadovist (p<0,0003). Procentuální zvýšení kontrastu bylo vyšší pro Gadovist ve srovnání
s gadoterát-megluminem se statisticky významným rozdílem pro zaslepeného posuzovatele (p<0,0003).
Poměr „contrast-to-noise“ vykazoval vyšší průměrnou hodnotu pro Gadovist (129) ve srovnání
s gadoterát-megluminem (98). Rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ porovnání byl gadobutrol ve snížené dávce
0,075 mmol/kg srovnáván s gadoterát-megluminem ve standardní dávce 0,1 mmol/kg pro kontrastní
MRI CNS u 141 pacientů se zesílením CNS léze na MRI zesílené gadoterát-megluminem. Primární
proměnné zahrnovaly zvýšení kontrastu lézí, morfologii lézí a vymezení hranic lézí. Snímky byly
analyzovány třemi nezávislými zaslepenými hodnotiteli. U všech tří primárních proměnných
(zachováno alespoň 80 % účinku) na základě průměrného hodnotitele byla prokázána noninferiorita
vůči gadoterát-megluminu, pokud jde o stupeň zlepšení oproti nekontrastnímu zobrazování. Průměrný
počet lézí detekovaných gadobutrolem (2,14) a gadoterátem (2,06) byl podobný.

Pediatrická populace
Byly provedeny dvě studie fáze I/III po jednorázovém podání, studie u 138 pediatrických subjektů
navržená pro CE-MRI vyšetření CNS, jater a ledvin nebo CE-MRA a studie u 44 subjektů ve věku 0 -
<2 roky (včetně novorozenců) navržená k provedení rutinního CE-MRI vyšetření jakékoliv části těla.
Byla prokázána diagnostická účinnost a zvýšení diagnostické spolehlivosti pro všechny parametry
hodnocené ve studiích a mezi pediatrickými věkovými skupinami nebyly ve srovnání s dospělými
zjištěny rozdíly. Gadovist byl v těchto studiích dobře tolerován se stejným bezpečnostním profilem
gadobutrolu jako u dospělých.

Klinická bezpečnost
Typ a frekvence nežádoucích reakcí po podání gadobutrolu v různých indikacích byly hodnoceny
v rozsáhlé mezinárodní multicentrické prospektivní neintervenční studii (GARDIAN). Populace pro
hodnocení bezpečnosti zahrnovala 23 708 pacientů všech věkových skupin včetně dětí (n=1142; 4,8 %)
a starších osob (n=4330, 18,3 % ve věku od 65 do < 80 let a n = 526, 2,2 % ve věku ≥ 80 let). Medián
věku byl 51,9 roku.
Celkem 202 pacientů (0,9 %) hlásilo celkově 251 nežádoucích účinků (NÚ), 170 pacientů (0,7 %) hlásilo
215 příhod, které byly kategorizovány jako nežádoucí účinek léčivého přípravku (NÚL), z nichž většina
(97,7 %) byly mírné až střední intenzity.
Nejčastěji dokumentovaným NÚL byly nauzea (0,3 %), zvracení (0,1 %) a závrať (0,1 %). Frekvence
NÚL byla 0,9 % u žen a 0,6 % u mužů. Ve frekvenci NÚL nebyly žádné rozdíly ve vztahu k dávce
gadobutrolu. Čtyři ze 170 pacientů s NÚL (0,02 %) byli postiženi závažnými nežádoucími účinky
(ZNÚ), v jednom případě (anafylaktický šok) s fatálním následkem.
V pediatrické populaci byly NÚ hlášeny u 8 z 1142 dětí (0,7 %). U šesti dětí byly tyto NÚ klasifikovány
jako NÚL (0,5 % ).

Porucha funkce ledvin
V prospektivní farmakoepidemiologické studii (GRIP) ke zhodnocení velikosti potenciálního rizika
rozvoje NSF (nefrogenní systémová fibróza) u pacientů s poruchou funkce ledvin dostalo 908 pacientů
s různým stupněm poruchy funkce ledvin gadobutrol ve standardní dávce schválené pro CE-MRI.
Všichni pacienti, včetně 234 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), kteří
nedostávali jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium, byli sledováni po dobu následujících dvou
let ohledně známek a příznaků NSF. U žádného pacienta zařazeného ve studii se NSF nerozvinula.