Gecrol Dávkování a způsob podání

Dávkování
Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým tak
s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny lékové formy nebo režimu dávkování
lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně
na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Léčba přípravkem GECROL vyžaduje pečlivé sledování přiměřeně kvalifikovaným a vybaveným
personálem. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze
lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.


Všeobecná doporučení
Doporučené počáteční dávkování, které je uvedeno dále, je myšleno pouze jako návod. Dávkování
takrolimu musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability
každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (viz dále „Doporučené cílové minimální

koncentrace v plné krvi“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu
imunosupresivního režimu.

Takrolimus může být podáván buď intravenózně, nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít
perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.

V počátečním pooperačním období je takrolimus běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Doporučené dávkování - transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčbu takrolimem je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den rozdělenou na dvě dávky (např.
ráno a večer). Podávání má začít přibližně 12 hodin po skončení operace.

Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,01-
0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se rozdělí na dvě dávky (např. ráno a večer). Pokud stav
pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den
podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné
vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii takrolimem. Potransplantační zlepšení
stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy
a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity
(např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), může být nutné snížit dávky takrolimu.

Při přechodu na takrolimus je léčbu třeba zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.

Informace o přechodu z cyklosporinu na GECROL jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky
u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčba takrolimem má začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek
(např. ráno a večer). Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.

V případech, kde klinický stav pacienta neumožňuje perorální léčbu, je třeba intravenózní léčbu zahájit
dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinovou infúzi.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba rozdělit do dvou dávek (např. ráno a večer). Pokud
klinický stav pacienta nedovoluje perorální podávání, musí se podat počáteční intravenózní dávka
0,075-0,100 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinová infúze.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí

V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech se souběžná
imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat léčbu založenou na takrolimu.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí epizod rejekce byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy
a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity (např.
výrazné nežádoucí účinky viz bod 4.8), může být nutné snížit dávky přípravku GECROL.

Při přechodu na takrolimus je léčbu třeba zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.

Informace o přechodu z cyklosporinu na GECROL jsou uvedeny (viz níže „Přizpůsobení dávky u
zvláštních skupin pacientů“).

Doporučené dávkování - transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Takrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie takrolimem),
nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.

Po indukci protilátkami má být perorální léčba takrolimem zahájena dávkou 0,075 mg/kg/den
rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer).

Podávání má být zahájeno do 5 dnů po provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav
pacienta stabilizován. Pokud nelze, vzhledem ke klinickému stavu pacienta, podat dávku perorální
cestou, je třeba zahájit intravenózní léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infúze v dávce 0,01 – 0,mg/kg/den.

Byl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci.
Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. renální). V takových případech
byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2–4 mg denně v kombinaci s mykofenolát-
mofetilem a kortikoidy anebo v kombinaci se sirolimem a kortikoidy.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Při pediatrické transplantaci srdce se takrolimus používá s indukcí protilátkami i bez ní.

U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby
intravenózním podáváním takrolimu 0,03-0,05 mg/kg/den v kontinuální infúzi po dobu 24 hodin, aby
koncentrace takrolimu v krvi dosahovala hodnot 15-25 ng/ml. Jakmile je to klinicky proveditelné, mají
být pacienti převedeni na perorální léčbu. První dávka při perorální terapii by měla být 0,30 mg/kg/den,
a měla by být zahájena 8 až 12 hodin po ukončení intravenózního podávání.

Po indukci protilátkami, pokud je léčba takrolimem zahájena perorálně, je doporučená počáteční dávka
0,10-0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
Dávky takrolimu se v potransplantačním období obvykle snižují. V některých případech se souběžná
imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat duální léčbu založenou na takrolimu.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí

Pro zvládnutí epizod rejekce krize byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek.

U dospělých pacientů převedených na takrolimus má být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den
podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

U pediatrických pacientů převedených na takrolimus má být počáteční perorální dávka 0,20-0,mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Informace o konverzi z cyklosporinu na GECROL je v níže uvedené kapitole „Přizpůsobení dávky u
zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - léčba rejekce u jiných typů alotransplantací
Doporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z
prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v počáteční
perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu byla počáteční perorální
dávka 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva byla tato dávka 0,3 mg/kg/den.

Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Jelikož farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není třeba dávkování upravovat.
Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se nicméně doporučuje pečlivé sledování renálních
funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moče).

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti potřebují k dosažení obdobných hladin v krvi obecně dávky 1,5 až 2x vyšší než
dospělí.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapii takrolimem je možné začít po stanovení koncentrace
cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v
krvi je vhodné podávání takrolimu odložit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladin
cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi
Dávkování musí být založeno primárně na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého jednotlivého
pacienta.

Několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi je dostupných pro optimalizaci
dávkování, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunoanalýzou (MEIA).
Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně
a v souvislostech s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí
imunologických metod.


V potransplantačním období mají být v krvi sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Při
perorálním podávání se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu má odebírat 12 hodin po jeho
podání, tedy těsně před podáním další dávky. Jelikož GECROL je přípravek s nízkou clearance, může
se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po několika dnech. Minimální hladiny
takrolimu v krvi mají být kontrolovány v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom
pravidelně v průběhu udržovací léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě
jeho dávek, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit
koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže jsou v krvi
minimální hladiny takrolimu udržovány pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je
nutné brát ohled na klinický stav pacienta.

V klinické praxi byly v plné krvi minimální hladiny takrolimu v časném potransplantačním období
obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci
ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly hladiny u všech typů transplantací obvykle v
rozmezí 5-15 ng/ml u pacientů po transplantacích jater, ledvin i srdce.

Způsob podání
Doporučuje se denní perorální dávku rozdělit na dvě dílčí dávky (např. ranní a večerní). Tobolky mají
být užity ihned po vyjmutí z blistru. Pacienti mají být upozorněni, aby nepolykali vysoušedlo. Tobolky
se mají polykat s tekutinou (nejlépe vodou).

Tobolky se mají užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak
zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2).

Délka trvání léčby
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá; nelze
tedy stanovit maximální délku perorální terapie.