Gecrol Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein (FKBP12), který je odpovědný za nitrobuněčnou akumulaci farmaka. Komplex FKBP12-
takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž jej inhibuje. Tím dochází k inhibici
kalcium dependentního signálu transdukční cesty T-buněk, čímž se zamezí transkripci samostatné
skupiny lymfokinových genů.
Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk závislou na T-helper buňkách, jakož i
tvorbu lymfokinů (jako např. interleukin-2, -3 a γ-interferon) a expresi receptorů interleukinu-2.

Výsledky publikovaných údajů o jiných primárních transplantacích orgánů
Takrolimus se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivý přípravek po
transplantaci pankreatu, plic a střeva. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus zkoumán
jako primární imunosupresivum u 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci
pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově se v těchto publikovaných studiích jevil profil
bezpečnosti takrolimu podobný profilu, který byl zaznamenán ve velkých studiích, kde byl takrolimus
podáván u primárních transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti z největších studií v
jednotlivých indikacích jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl zjištěn nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů
léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5% proti 22,6%), nižší výskyt
chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86% proti 8,57%). Podíl jednoletého
přežití byl 80,8% ve skupině na takrolimu a 83% ve skupině na cyklosporinu (Treede et al., 3rd ICI San
Diego, US, 2004; Abstract 22).

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným
cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobením
dávky cílovým hladinám v krvi za rovnovážného stavu v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83%
pacientů léčených takrolimem a 71% léčených cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného
pořadí 76% a 66%. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny na
takrolimu (0,85 příhod), než u skupiny na cyklosporinu (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla
u 21,7% pacientů léčených takrolimem a u 38,0% pacientů léčených cyklosporinem (p=0,025). Přechod
na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než
přechod takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg
1995; 60:580).

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,
mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v krvi za rovnovážného stavu v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1% pacientů léčených takrolimem a 79,2% pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem v
měsících (57,7% proti 45,8%) i v jednom roce (50% proti 33,3%). (Treede et al., J Heart Lung
Transplant 2001;20:511).

Tři studie vykazovaly podobné procento přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší na takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 k užívání
cyklosporinu. Počáteční perorální dávka takrolimu byla podle protokolu 0,2 mg/kg/den a byla později
přizpůsobena tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v krvi za rovnovážného stavu 8 až
15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přihojení transplantovaného pankreatu jeden rok
po operaci bylo významně vyšší po podávání takrolimu – 91,3%, než po podávání cyklosporinu – 74,5%
(p<0,0005), zatímco přihojení transplantovaných ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem bylo
z léčby cyklosporinem na takrolimus převedeno 34 pacientů, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem
vyžadovalo převedení na alternativní léčbu (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantace střeva
Zveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva
ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 pouze po transplantaci střeva, 75 po transplantaci
jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), dostávajících takrolimus a prednison byla po jednom
roce 75%, po 5 letech 54% a po 10 letech 42%. V časné fázi sledování byla počáteční perorální dávka
takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně s narůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i
výsledky. Zřejmě k tomu v této indikaci během let přispěla řada inovací, jako například technika časné
detekce infekcí virem Epstein-Barr (EBV) a CMV, rozhojnění kostní dřeně, doplňkové užívání
antagonisty interleukinu-2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s minimálními cílovými
hladinami za rovnovážného stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji ozáření allotransplantátu (Abu-Elmagd et
al., Ann Surg 2001; 234:404).