Sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Idarubicin Accord 5 mg/5 ml injekční roztok
Idarubicin Accord 10 mg/10 ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje idarubicini hydrochloridum 5 mg.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje idarubicini hydrochloridum 10 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje idarubicini hydrochloridum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, červenooranžový roztok bez viditelných suspendovaných částic.

pH: 3–4,

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Cytotoxická a antimitotická látka.

Dospělí
- K léčbě akutní myeloidní leukemie (AML), k navození remise u neléčených pacientů nebo
k navození remise u pacientů s relapsem či u těch, kteří neodpověděli na léčbu.

- K léčbě druhé linie relabující akutní lymfoblastické leukemie (ALL).
Pediatrická populace
- K léčbě první linie akutní myeloidní leukemie (AML), v kombinaci s cytarabinem, k navození
remise.

- K léčbě druhé linie relabující akutní lymfoblastické leukemie (ALL).


Přípravek Idarubicin Accord lze použít v kombinovaných chemoterapeutických režimech spolu s
dalšími cytotoxickými látkami (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka se obvykle vypočítává na základě plochy povrchu těla (mg/m2).
Intravenózní podání.

Akutní nelymfocytární leukemie (AML)

Dospělí: U akutní nelymfocytární leukemie je doporučená dávka 12 mg/m2/den intravenózně po dobu
dnů v kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem. Jiný dávkovací režim, který je možno použít
u akutní nelymfocytární leukemie v monoterapii nebo v kombinované léčbě je 8 mg/m2/den
intravenózně po dobu 5 dní.

Pediatrická populace: doporučené rozmezí dávek je 10-12 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů v
kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL)

Dospělí: Jako monoterapie je doporučována dávka 12 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů.

Pediatrická populace: Jako monoterapie je doporučována dávka 10 mg/m2/den intravenózně po dobu
dnů.

Upozornění: Toto jsou pouze všeobecné pokyny. Pro přesné dávkování viz jednotlivé protokoly.

Všechny tyto dávkovací režimy mají brát v úvahu hematologický stav pacienta a v případě
kombinovaných režimů i dávkování ostatních cytotoxických látek.

Způsob podání
Intravenózní podávání idarubicinu má být prováděno s opatrností. Doporučuje se, aby se idarubicin
podával infuzním setem ve formě volně tekoucí intravenózní infuze s 0,9% roztokem chloridu
sodného po dobu 5-10 minut. Tento postup minimalizuje riziko trombózy nebo perivenózní
extravazace, které mohou vést k těžké celulitidě, tvorbě puchýřů a nekróze tkání. Nedoporučuje se
přímá injekce, vzhledem k riziku extravazace, která může nastat i při odpovídajícím návratu krve
aspirací jehlou.

4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na idarubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na jiné antracykliny nebo antracendiony
• Těžká porucha funkce jater
• Těžká porucha funkce ledvin
• Nekontrolovaná infekce
• Závažná kardiomyopatie
• Nedávný infarkt myokardu
• Závažné arytmie
• Přetrvávající myelosuprese
• Předchozí léčba idarubicinem a/nebo jinými antracykliny a antracendiony v maximální
kumulativní dávce (viz bod 4.4).
• Kojení musí být během léčby přerušeno (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Idarubicin má být podáván jen pod dohledem lékařů se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou.
To zajistí, aby byla okamžitě a účinně provedena léčba komplikací nemoci a/nebo její léčby (např.
hemoragie, přerůstající infekce).


Pacienti se mají před zahájením léčby idarubicinem zotavit z akutní toxicity předchozí cytotoxické
léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce)

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými
(tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami.

Časné (akutní) příhody: Časná kardiotoxicita idarubicinu spočívá především v sinusové tachykardii
a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly hlášeny také
tachyarytmie, včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí a ventrikulární tachykardie, bradykardie,
stejně tak atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou nepředznamenávají rozvoj
pozdní kardiotoxicity, vzácně jsou klinicky významné a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby
idarubicinem.

Pozdní (opožděné) příhody: Pozdní kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi léčby
idarubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však hlášeny i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé
komory (LVEF) a/nebo známkami a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF), jako jsou
dyspnoe, plicní edém, edémy závislé na poloze těla, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites,
pleurální výpotek a cvalový rytmus (galop). Byly hlášeny i změny subakutní, jako je
perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou
kardiomyopatie vyvolané antracykliny a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léku.

Limity kumulativní dávky idarubicin-hydrochloridu podaného intravenózně nebo perorálně nebyly
definovány. Nicméně kardiomyopatie spojená s idarubicinem byla hlášena u 5 % pacientů
používajících kumulativní intravenózní dávky 150 až 290 mg/m2. Dostupná data od pacientů léčených
perorálním idarubicin-hydrochloridem celkovými kumulativními dávkami až 400 mg/m2 naznačují
nízkou pravděpodobnost kardiotoxicity.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu idarubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce, které
pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného srdečního
postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím
okamžitým přerušením v případě první známky zhoršení funkce. Vhodné kvantitativní metody pro
opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou ventrikulografii
(MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu srdeční funkce
pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro
zvýšenou kardiotoxicitu.
Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být prováděno hlavně u vyšších kumulativních
dávek antracyklinů. Technika použitá k hodnocení funkcí má být konzistentní po celou dobu sledování
pacienta.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii v mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii
antracykliny nebo antracendiony a současné užívání léků snižujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických léků (např. trastuzumab). Antracykliny, včetně idarubicinu, nemají být podávány v
kombinaci s dalšími kardiotoxickými látkami, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce pečlivě
monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými
kardiotoxickými látkami, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je trastuzumab,
mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Hlášený biologický poločas
trastuzumabu je proměnlivý. Látka může v oběhu přetrvávat až 7 měsíců. Proto se lékaři mají vyhnout
zahájení terapie antracykliny až 7 měsíců po ukončení terapie trastuzumabem, pokud je to možné.
Pokud toto možné není, mají být srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány.


U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce zvlášť pečlivě sledovány. Kardiotoxicita idarubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách bez ohledu na přítomnost srdečních rizikových faktorů.

Zdá se, že u kojenců a dětí je náchylnost ke kardiotoxicitě indukované antracykliny vyšší a je nutné u
nich provádět dlouhodobé a pravidelné sledování srdečních funkcí.

Je možné, že toxicita idarubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Idarubicin je silné supresivum kostní dřeně. Závažná myelosuprese se vyskytne u všech pacientů
léčených tímto lékem v terapeutických dávkách.

Před každým cyklem terapie idarubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil
pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů (WBS).

Hlavním projevem hematologické toxicity idarubicinu je reverzibilní na dávce závislá leukopenie
a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější akutní toxicitu limitující
dávkování tohoto léku.

Leukopenie a neutropenie jsou obvykle závažné; může se též objevit trombocytopenie a anemie. Počty
neutrofilů a trombocytů obvykle dosahují minima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci léku, nicméně
počty buněk se ve většině případů navrací k normálním hodnotám během třetího týdne.
V průběhu závažné myelosuprese byla hlášena úmrtí v důsledku infekcí a/nebo krvácení.

Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikemii, septický šok,
krvácení, hypoxii tkání či smrt. Pokud se objeví febrilní neutropenie, doporučuje se léčba
intravenózními antibiotiky.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla hlášena u pacientů léčených antracykliny
(včetně idarubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu s
antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, pokud byli pacienti předléčeni cytotoxickými léky,
nebo pokud byly dávky antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít 1-3letou latenci.

Gastrointestinální
Idarubicin je emetogenní. Mukositida (především stomatitida, méně často ezofagitida) se obecně
objevuje časně po podání léku a, pokud je závažná, může během několika dnů progredovat do
slizničních ulcerací. Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Příležitostně byly pozorovány závažné gastrointestinální příhody (jako perforace a krvácení) u
pacientů léčených perorálním idarubicinem, kteří měli akutní leukemii nebo jiné patologie v
anamnéze, nebo dostávali léčiva, která jsou spojena s gastrointestinálními komplikacemi. U pacientů s
aktivním gastrointestinálním onemocněním a zvýšeným rizikem krvácení a/nebo perforace musí lékař
zvážit přínos a riziko perorální léčby idarubicinem.

Jaterní a renální funkce
Protože porucha funkce jater či ledvin může ovlivnit distribuci idarubicinu, mají být tyto funkce
hodnoceny pomocí běžných klinických laboratorních testů před zahájením léčby a potom v jejím
průběhu (s použitím sérové hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů). V řadě klinických studiích
fáze III byla léčba idarubicinem kontraindikována, pokud sérová hladina bilirubinu a/nebo kreatininu
přesáhla 2,0 mg%. U ostatních antracyklinů se při hladinách bilirubinu a kreatininu v rozmezí 1,2,0 mg% snižuje dávka o 50 %.



Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze minimalizovat dodržováním doporučené metody
aplikace.

Extravazace
Extravazace idarubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolesti, závažnému
poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního
podávání idarubicinu objeví známky či příznaky extravazace, má být infuze léku okamžitě ukončena.

V případě extravazace může být použit dexrazoxan k prevenci nebo snížení poškození tkáně.

Syndrom nádorového rozpadu
Idarubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po
zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku, fosfátu a
kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou
snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín (např. proti žluté zimnici) pacientům imunokompromitovaným
v důsledku podání chemoterapeutických látek včetně idarubicinu může mít za následek závažné či
fatální infekce. Pacienti používající idarubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené
či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Reprodukční systém
Mužům léčeným idarubicin-hydrochloridem je doporučeno používat během léčby účinnou
antikoncepci a je-li vhodné a dostupné, mají se poradit o možnosti uchování spermatu pro případ
nevratné infertility způsobené léčbou (viz bod 4.6).

Jiné
Stejně jako u jiných cytotoxických látek byly během léčby idarubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a trombembolických příhod, včetně plicní embolie.

Pacienti mají být informováni, že tento přípravek může způsobit červené zbarvení moči 1 až 2 dny po
podání.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Idarubicin je silně myelosupresivní a lze očekávat, že režimy kombinované chemoterapie, které
zahrnují přípravky s podobným účinkem, povedou k aditivním myelosupresivním účinkům (viz bod
4.4).

Změny jaterních a renálních funkcí indukované současnou terapií mohou ovlivnit metabolismus,
farmakokinetiku a terapeutickou účinnost a/nebo toxicitu idarubicinu (viz bod 4.4).

Použití idarubicinu v kombinované chemoterapii s jinými potenciálně kardiotoxickými či s
kardioaktivními látkami (např. blokátory kalciového kanálu) vyžaduje sledování srdečních funkcí
během celé léčby.



Aditivní myelosupresivní účinek se může objevit, pokud je používána radioterapie současně nebo 2-týdny před zahájením léčby idarubicinem.

Současné podání se nedoporučuje
Současné podání živých atenuovaných vakcín (např. proti žluté zimnici) se nedoporučuje z důvodu
rizika fatálního systémového onemocnění. Riziko se zvyšuje u pacientů, u kterých již došlo k supresi
imunity jejich onemocněním.

Inaktivované vakcíny mohou být použity, jsou-li dostupné.

Při kombinaci perorálních antikoagulancií a protinádorové chemoterapie nelze vyloučit riziko
interakcí a doporučuje se proto zvýšená frekvence monitorování INR (mezinárodní normalizovaný
poměr).

Cyklosporin A: současné podávání cyklosporinu A jako jednoduché chemosenzitizace významně
zvýšilo AUC idarubicinu (1,78násobek) a AUC idarubicinolu (2,46násobek) u pacientů s akutní
leukemií. Klinický význam této interakce není znám.

U některých pacientů může být nezbytná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Embryotoxický potenciál idarubicinu byl potvrzen v in vitro i in vivo studiích. Nicméně u těhotných
žen nebyly provedeny žádné adekvátní a kontrolované studie. Dle doporučení lékařů má být ženám ve
fertilním věku doporučeno, aby neotěhotněly během léčby a aby během léčby používaly účinnou
antikoncepci.

Idarubicin má být použit během těhotenství, pouze pokud očekávaný přínos opodstatňuje možné riziko
pro plod. Pacientka má být informována o možných rizicích pro plod. Pacientům, kteří si přejí mít po
ukončení léčby děti, se má doporučit nejdříve genetické poradenství, pokud je to vhodné a dostupné.

Kojení
Není známo, zda se idarubicin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Matky
během léčby idarubicin-hydrochloridem nesmí kojit.

Fertilita
Idarubicin může indukovat chromozomální poškození spermatozoí. Muži léčení idarubicinem proto
mají používat účinné antikoncepční metody ještě 3 měsíce po ukončení léčby (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky idarubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly systematicky hodnoceny.

4.8 Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků

Četnosti nežádoucích účinků jsou seřazeny podle následující konvence:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Infekce a infestace
Velmi časté: infekce
Méně časté: sepse/septikemie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: sekundární leukemie (akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom)

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: anemie, závažná leukopenie a neutropenie, trombocytopenie.
Není známo: pancytopenie

Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: anafylaxe

Endokrinní poruchy
Velmi časté: anorexie
Méně časté: dehydratace

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: hyperurikemie
Není známo: syndrom nádorového rozpadu

Poruchy nervového systému
Vzácné: mozkové krvácení

Srdeční poruchy
Časté: bradykardie, sinusová tachykardie, tachyarytmie, asymptomatický pokles ejekční frakce levé
komory, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie (související známky a příznaky viz bod 4.4)
Méně časté: abnormality EKG (např. nespecifické změny ST úseku), infarkt myokardu
Velmi vzácné: perikarditida, myokarditida, atrioventrikulární a raménkové blokády

Cévní poruchy
Časté: krvácení, lokální flebitida, tromboflebitida
Méně časté: šok
Velmi vzácné: tromboembolie, zrudnutí

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea, zvracení, mukositida/stomatitida, průjem, abdominální bolest nebo pocit pálení.
Časté: krvácení do gastrointestinálního traktu, bolest břicha
Méně časté: ezofagitida, kolitida (včetně závažné enterokolitidy/neutropenické enterokolitidy
s perforací)
Velmi vzácné: žaludeční eroze nebo ulcerace

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: alopecie
Časté: vyrážka, svědění, hypersenzitivita ozářené kůže (recall fenomén)
Méně časté: hyperpigmentace kůže a nehtů, kopřivka, celulitida (může být závažná), nekróza tkání
Velmi vzácné: akrální erytém
Není známo: lokální reakce

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: červené zabarvení moče po dobu 1 až 2 dny po podání


Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: horečka, bolest hlavy, třesavka

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematopoetický systém
Silná myelosuprese je nejzávažnějším nežádoucím účinkem při léčbě idarubicinem. Nicméně je
nezbytná pro eradikaci leukemických buněk (viz bod 4.4)

Kardiotoxicita
Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nezávažnější formou kardiomyopatie vyvolané
antracykliny a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léku (viz bod 4.4).

Gastrointestinální
Stomatitida a v závažných případech slizniční ulcerace, dehydratace způsobená silným průjmem a
zvracením; riziko perforace střev atd.

Účinky v místě aplikace
Flebitida/tromboflebitida a preventivní opatření diskutovaná v bodě 4.2; nechtěné paravenózní
infiltráty mohou způsobit bolest, závažnou celulitidu a nekrózu tkání.

Další nežádoucí účinky: hyperurikemie
Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem mohou snížit riziko možných komplikací
syndromu nádorového rozpadu.

Pediatrická populace
Nežádoucí účinky jsou u dětí podobné jako u dospělých, s výjimkou větší náchylnosti k srdeční
toxicitě navozené antracykliny (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Lze očekávat, že velmi vysoké dávky idarubicinu způsobí akutní myokardiální toxicitu do 24 hodin a
těžkou myelosupresi do jednoho až dvou týdnů. Byly pozorovány případy opožděného srdečního
selhání i několik měsíců po předávkování antracykliny.
Pacienti léčeni perorálním idarubicinem musí být sledováni z důvodu možného gastrointestinálního
krvácení a těžkého poškození sliznic.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytotoxická antibiotika a příbuzné látky; antracykliny a příbuzné látky
ATC kód: L01DB06.


Idarubicin je antracyklin s interkalačním účinkem na DNA, který vstupuje do interakce s
topoizomerázou II a má inhibiční účinky na syntézu nukleových kyselin. Modifikace ve struktuře
antracyklinů na 4. pozici dává sloučenině ve srovnání s doxorubicinem a daunorubicinem vyšší
lipofilitu s následným zlepšeným průnikem do buněk. Bylo prokázáno, že idarubicin je účinnější látka
než daunorubicin a je účinný v léčbě leukemie a lymfomů u myší, a to jak při intravenózním, tak při
perorálním podání. Studie in vitro na myších a lidských buňkách rezistentních na antracykliny ukázaly
nižší míru zkřížené rezistence u idarubicinu než v případě doxorubicinu či daunorubicinu. Studie
kardiotoxicity na zvířatech ukázaly, že má idarubicin lepší terapeutický index než daunorubicin a
doxorubicin. Hlavní metabolit, idarubicinol, vykazoval v experimentálních modelech protinádorovou
aktivitu, jak in vitro, tak in vivo. U potkanů je idarubicinol, podávaný ve stejných dávkách jako
mateřská látka, jednoznačně méně kardiotoxický než idarubicin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U dospělých po perorálním dávce 10-60 mg/m2 se idarubicin rychle absorboval s maximálními
plazmatickými koncentracemi 4-12,65 ng/ml dosaženými 1-4 hodiny po podání. Terminální poločas
byl 12,7 ± 6,0 hodin (průměr ± směrodatná odchylka). Po intravenózním podání idarubicinu byl u
dospělých pacientů terminální poločas 13,9 ± 5,9 hodin, podobný poločasu pozorovanému po
perorálním podání.

Po intravenózním podání je idarubicin rozsáhle metabolizován na aktivní metabolit, idarubicinol, který
je pomalu eliminován s plazmatickým poločasem v rozmezí 41-69 hodin. Léčivá látka je eliminována
prostřednictvím biliární a renální exkrece, především ve formě idarubicinolu.

Studie koncentrací léčivé látky v buňkách (jaderné krevní buňky a buňky kostní dřeně) u pacientů
s leukemií ukázaly, že vrcholu intracelulární koncentrace idarubicinu je dosaženo již během několika
minut po injekci.

Koncentrace idarubicinu a idarubicinolu v jaderných krevních buňkách a buňkách kostní dřeně jsou
více než stokrát vyšší než koncentrace v plazmě. Rychlost eliminace idarubicinu z plazmy a buněk je
takřka identická, terminální poločas je kolem 15 hodin. Terminální poločas idarubicinolu v buňkách je
kolem 72 hodin.

Pediatrická populace

Farmakokinetická měření u 7 pediatrických pacientů, kterým byl podáván idarubicin intravenózně v
dávkách v rozmezí 15 až 40 mg/m2 po dobu 3 dnů, ukázala střední poločas idarubicinu 8,5 hodiny
(rozmezí: 3,6-26,4 hodin). Aktivní metabolit, idarubicinol, akumulovaný během 3denní léčby, vykázal
střední poločas 43,7 hodin (rozmezí: 27,8-131 hodin).

Farmakokinetická měření v samostatné studii u 15 pediatrických pacientů, kterým byl podáván
idarubicin perorálně v dávkách v rozmezí 30 až 50 mg/m2 po dobu 3 dnů, ukázala maximální
plazmatické koncentrace idarubicinu 10,6 ng/ml (rozmezí 2,7-16,7 ng/ml při dávce 40 mg/m2). Střední
terminální poločas idarubicinu byl 9,2 hodin (rozmezí: 6,4-25,5 hodin). Během 3 dnů léčby byla
pozorována signifikantní akumulace idarubicinolu. U pediatrických pacientů byl zjištěný terminální
poločas idarubicinu po intravenózním podání srovnatelný s poločasem po perorálním podání.

Protože hodnoty Cmax idarubicinu jsou po perorálním podání u dětí i u dospělých podobné, zdá se, že
absorpční kinetika se u těchto dvou skupin neliší.

Jak po perorálním, tak po intravenózním podání se hodnoty eliminačního poločasu u dětí a dospělých
liší:
Hodnoty celkové tělesné clearance idarubicinu u dospělých (30-107,9 l/h/m2) jsou vyšší než tyto
hodnoty v pediatrické populaci (18-33 l/h/m2). I když idarubicin má velmi velký distribuční objem jak

u dospělých, tak u dětí, což značí, že velká část léčivého přípravku se váže ve tkáních, kratší
eliminační poločas a nižší celková tělesná clearance nelze zcela vysvětlit menším zdánlivým
distribučním objemem u dětí v porovnání s dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po intravenózním podání idarubicinu byla hodnota LD50 u myší 4,4 mg/kg, u potkanů 2,9 mg/kg a u
psů kolem 1,0 mg/kg. Hlavními cílovými orgány po podání jednotlivé dávky byly hematopoetický
systém a, především u psů, gastrointestinální trakt. Byly zkoumány toxické účinky u potkanů a psů po
opakovaném intravenózním podání idarubicinu. Po opakovaném intravenózním podání idarubicinu
potkanům a psům byly hlavními cílovými orgány hematopoetický systém, gastrointestinální trakt,
ledviny, játra a samčí i samičí reprodukční orgány.
Ve vztahu k srdci subakutní studie a studie kardiotoxicity naznačují, že intravenózně podávaný
idarubicin byl mírně až středně silně kardiotoxický jen při letálních dávkách, zatímco podání
doxorubicinu a daunorubicinu vede k evidentním změnám myokardu již při dávkách neletálních.
Idarubicin byl ve většině provedených zkoušek in vitro i in vivo genotoxický. Intravenózně podaný
idarubicin působil toxicky na reprodukční orgány a byl embryotoxický a teratogenní u potkanů. U
myší nebyly po podání idarubicinu v dávkách 0,2 mg/kg/den v peri- a postnatálním období
pozorovány žádné relevantní účinky na matky nebo jejich potomky. Není známo, zda se tato léčivá
látka vylučuje do mateřského mléka. Intravenózně podávaný idarubicin, stejně jako ostatní
antracykliny a jiné cytotoxické léky, byl u potkanů kancerogenní. Lokální bezpečnostní studie
provedená na psech ukázala, že extravazace léku způsobuje nekrózu tkáně.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

glycerol
kyselina chlorovodíková
hydroxid sodný (k úpravě pH)
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Je nutné se vyvarovat dlouhodobému kontaktu s jakýmkoliv alkalickým roztokem, protože to může
vést k degradaci léčiva. Idarubicin-hydrochlorid se nesmí mísit s heparinem, protože by se mohla
vytvořit sraženina.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po prvním otevření k okamžitému použití.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před světlem.




6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou, uzavřená hliníkovým
uzávěrem s oranžovým plastovým odtrhovacím víčkem.
injekční lahvička s 5 ml injekčního roztoku.
injekční lahvička s 10 ml injekčního roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok přípravku Idarubicin Accord se smí podávat pouze intravenózně infuzním setem ve formě
volně tekoucí intravenózní infuze s 0,9% roztokem chloridu sodného po dobu 5-10 minut.
Tento způsob minimalizuje riziko trombózy nebo perivenózní extravazace, které mohou vést k těžké
celulitidě a nekróze. Žilní skleróza může být důsledkem injekce do malé žíly nebo opakované injekce
do stejné žíly.

Následující bezpečnostní doporučení jsou uvedena z důvodu toxické povahy této látky:
• Personál musí být vyškolen ve správných technikách zacházení s přípravkem.
• Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem zacházet.
• Personál manipulující s léčivým přípravkem musí mít ochranný oděv: ochranné brýle, plášť,
jednorázové rukavice a ochranné masky.
• Pracovní plocha musí být vybavena absorpčním papírem s plastovou vrstvou na spodní straně.
• Veškerý materiál použitý pro podání přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být umístěn
do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.

Povrch pokapaný nebo politý přípravkem je třeba očistit 1% roztokem chlornanu sodného a omýt
vodou.
Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.

Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem
vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat lékařskou
pomoc. Veškerý nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

Veškerý zbývající léčivý přípravek, stejně jako všechny materiály, které byly použity pro rekonstituci,
ředění a podání, musí být zlikvidovány v souladu s postupem nemocnice použitelným pro cytotoxické
látky a v souladu s platnými právními předpisy týkajícími se odstraňování nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

mg/5 ml: 44/653/16-C
10 mg/10 ml: 44/654/16-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 10.