Kalydeco Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

Ivakaftor je potenciátorem CFTR, tj. v podmínkách in vitro ivakaftor zvyšuje otevírání kanálu CFTR,
čímž podporuje transport chloridů u specifikovaných mutací ovlivňujících otevírání kanálu
CFTR. Ivakaftor také potencuje pravděpodobnost otevírání kanálu R117H-CFTR, který má jak nízkou
pravděpodobnost otevírání G970R způsobuje defektní sestřih exonu, což vede k tomu, že na buněčném povrchu je malé až žádné
množství proteinu CFTR. Tím lze vysvětlit výsledky pozorované u subjektů s touto mutací ve studii
Reakce in vitro pozorované v experimentech s jednotlivými kanálky metodou terčíkového zámku na
membráně z buněk hlodavců exprimujících mutantní formy CFTR neodpovídají nutně
farmakodynamické odpovědi in vivo Přesný mechanismus, který vede k tomu, že ivakaftor potencuje otevírací aktivitu u normálních
a některých mutantních forem CFTR v tomto systému, nebyl zcela objasněn.

Farmakodynamické účinky

Ivakaftor v monoterapii

Ve studiích 1 a 2 u pacientů s mutací G551D na jedné alele genu CFTR vedlo podávání ivakaftoru
k rychlému po 24 týdnech činila -48 mmol/l [95% interval spolehlivosti -51, -45], respektive -54 mmol/l [95%
interval spolehlivosti -62, -47]
V části 1 studie 5 u pacientů s mutací v genu CFTR ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D
vedla léčba ivakaftorem k rychlé počáteční hodnotě, která po 8 týdnech léčby činila -49 mmol/l U pacientů s mutací G970R v genu CFTR však byla průměrná v množství chloridů v potu v 8. týdnu -6,25 výsledky jako v části 1. Při následné návštěvě po 4 týdnech ivakaftoruk hodnotám před léčbou.

Ve studii 6 u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci R117H v genu CFTR, byl léčebný
rozdíl v průměrné změně množství chloridů v potu po 24 týdnech léčby oproti počáteční
hodnotě -24 mmol/l léčebný rozdíl u pacientů ve věku od 18 let -21,87 mmol/l věku 6-11 let -27,63 mmol/l věku od 12 do 17 let.

Ivakaftor v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem

U pacientů, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del, byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní
změně chloridů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi ivakaftorem v kombinaci
s tezakaftorem/ivakaftorem a placebem -10,1 mmol/l
U pacientů, kteří jsou heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené s reziduální
aktivitou CFTR byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně chloridů v potu v 8. týdnu oproti
počáteční hodnotě mezi tezakaftorem/ivakaftorem a placebem -9,5 mmol/l spolehlivosti: -11,7; -7,3a placebem.

U pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří byli homozygotní nebo heterozygotní nosiči
mutace F508del a druhé mutace spojené s reziduální aktivitou CFTR, byl ve skupině užívající
tezakaftor/ivakaftor průměr absolutní změny chloridů v potu v 8. týdnu oproti počáteční hodnotě
v rámci skupiny -12,3 mmol/l
Ivakaftor v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

U pacientů s mutací F508del na jedné alele a mutací na druhé alele, která předurčuje buď žádnou
produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty a neodpovídá na
ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě
u ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru v porovnání s placebem -41,8 mmol/l
U pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del, byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní
změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti počáteční hodnotě
u ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru v porovnání s tezakaftorem/ivakaftorem -45,1 mmol/l

U pacientů, kteří byli heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem
otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR, byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně
množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě
u ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru v porovnání s kontrolní skupinou v monoterapii nebo tezakaftor/ivakaftor
U pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo
heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí byla průměrná absolutní změna
množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu iontů v potu ve 12. týdnu * Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy,
především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií
COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ivakaftor v monoterapii

Studie 1 a 2: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu G551D

Účinnost ivakaftoru byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 u klinicky stabilních pacientů s CF, kteří měli mutaci
G551D v genu CFTR nejméně na 1 alele a měli FEV1 ≥ 40 % předpokládaných hodnot.

V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď
150 mg ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 48 týdnů
a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF inhalovaného hypertonického roztoku chloridu sodného nebylo povoleno.

Studie 1 hodnotila 161 pacientů ve věku od 12 let; 122 druhé alele. Na začátku studie užívali pacienti ve skupině s placebem některé léčivé přípravky s vyšší
frekvencí než pacienti ve skupině s ivakaftorem. Tyto léčivé přípravky zahrnovaly dornasu alfa
a salmeterol/flutikazon FEV1 63,6 %
Studie 2 hodnotila 52 pacientů ve věku při skríningu od 6 do 11 let; průměrná tělesná hmotnost
Na začátku činila průměrná předpokládaná hodnota FEV1 84,2 % a průměrný věk byl 9 let a 4 hodnoty na začátku.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích průměrná absolutní změna
v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech léčby oproti počáteční
hodnotě.

Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil
10,6 procentních bodů rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné relativní změně v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil
17,1 % oproti počáteční hodnotě s placebem ve studii 1 a 0,30 l ve skupině s ivakaftorem a 0,07 l ve skupině s placebem ve studii 2.
V obou studiích byla zlepšení FEV1 na začátku rychlá
Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil
u pacientů ve věku od 12 do 17 let 11,9 procentních bodů ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil
6,9 procentních bodů
Výsledky týkající se klinicky významných sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6: Vliv ivakaftoru na další cílové parametry účinnosti ve studiích 1 a Cílový parametr
Studie 1 Studie Léčebný rozdíla
Léčebný rozdíla
Průměrná absolutní změna oproti počáteční hodnotě ve skórePo 24 týdnech 8,<0,0001 6,0,Po 48 týdnech 8,<0,0001 5,0,5HODWLYQtPo 24 týdnech 0,40d 0,0016 NA NA
Po 48 týdnech 0,46d 0,0012 NA NA
3U$PUQiK 24. týdnu 2,<0,0001 1,0,Ke 48. týdnu 2,0,0001 2,0,3U$PUQiK 24. týdnu 0,<0,0001 0,0,Ke 48. týdnu 0,<0,0001 1,0,3U$PUQiz-skóre hmotnosti k věku
ke 48. týdnue
0,0,0260 0,<0,z-skóre BMI k věku ke
㐸⸀〬㌳
⠀〬〰〬〴㤰⠀〬a Léčebný rozdíl = účinek ivakaftoru – účinek placeba
b CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu určuje míru kvality života spojené se zdravím specifickou
pro onemocnění CF.
c Údaje pro studii 1 byly sebrány z CFQ-R pro dospělé/dospívající a z CFQ-R pro děti ve věku od 12 do 13 let;
údaje pro studii 2 byly získány z CFQ-R pro děti ve věku od 6 do 11 let.
d Poměr rizik pro dobu do první plicní exacerbace
e U pacientů mladších 20 let věku
Studie 5: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D

Studie 5 sestávala ze dvou částí: randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené
studie fáze 3 byla hodnocena účinnost a bezpečnost ivakaftoru u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci
G970R nebo mutaci ovlivňující otevírání kanálu v genu CFTR jinou než G551D S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P nebo G1349D
V části 1 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď 150 mg
ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 8 týdnů a souběžně
s jejich předepsanou léčbou CF. Po vymývacím pacienti na dalších 8 týdnů na druhou léčbu. Používání inhalovaného hypertonického solného roztoku
nebylo povoleno. V části 2 byl všem pacientům podáván ivakaftor, jak bylo indikováno v části 1, po
dobu dalších 16 týdnů. Nepřetržitá léčba ivakaftorem trvala 24 týdnů u pacientů randomizovaných do
léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem části 1 a 16 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné
sekvence s ivakaftorem/placebem části 1.

Do studie bylo zařazeno třicet devět pacientů hodnotou FEV1 ≥ 40 % Šedesát dva procent Celkem 36 pacientů pokračovalo do části 2
V části 1 studie 5 byla průměrná v procentech vyjádřená předpokládaná hodnota FEV1 na začátku
studie u pacientů užívajících placebo 79,3 %, zatímco u pacientů léčených ivakaftorem byla tato
hodnota 76,4 %. Průměrné celkové hodnoty po zahájení studie byly 76,0 %, resp. 83,7 %. Průměrná
absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 8 týdnech oproti počáteční
hodnotě placebem. Pozorované léčebné rozdíly 10,7 %
Účinek ivakaftoru v celkové populaci ve studii 5 změny v BMI v 8. týdnu léčby a absolutní změny ve skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R po
týdnech léčbya v procentech vyjádřených předpokládaných hodnotách FEV1 v 8. týdnuzákladě klinické G970R.
Tabulka 7: Vliv ivakaftoru z hlediska parametrů účinnosti v celkové populaci a u pacientů se
specifickými mutacemi CFTR
Absolutní změna v procentech
vyjádřených předpokládaných
hodnot FEV%0,
NJP2Skóre respirační domény
v CFQ-R Po 8 týdnechVšichni pacienti Výsledky uvedeny jako průměrná u SDFLHQW$10,7 Skupiny pacientů podle typů mutací 9êVOHGN\u SDFLHQW$Mutace
Absolutní změna množství chloridů
v potu Absolutní změna vvyjádřených předpokládaných
hodnot FEV1 KG1244E G1349D G178R G551S G970R# S1251N S1255P S549N S549R -55 -80 -53 -68
-6 -54 -78 -74 -61 20 3†
11 * Statistické testování nebylo provedeno z důvodu nízkého počtu jednotlivých mutací ve skupinách.
† Odráží výsledky od jednoho pacienta s mutací G551S s údajem k časovému bodu v 8. týdnu.
†† n = 3 v případě analýzy absolutní změny množství chloridů v potu.
# Způsobuje defektní sestřih exonu, což vede k tomu, že na buněčném povrchu je malé až žádné množství
proteinu CFTR.

V části 2 studie 5 byla průměrná předpokládané hodnoty FEV1 po 16 týdnech sekvence s ivakaftorem/placebemnásledné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -5,9 %
dalších 16 týdnech léčby ivakaftorem další průměrná vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 3,3 % změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 při následné návštěvě za 4 týdny od
ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -7,4 %
Studie 3: studie u pacientů s CF s mutací F508del v genu CFTR

Studie 3 12 hodinbyli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR a měli FEV1 ≥40 % předpokládaných
hodnot, randomizovaných v poměru 4:1.

Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 16 týdnech
oproti počáteční hodnotě s ivakaftorem a -0,2 procentního bodu ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru
oproti placebu činil 1,7 procentních bodů statisticky významný
Studie 4: otevřené prodloužení studie

Ve studii 4 byli pacienti, kteří dokončili léčbu placebem ve studiích 1 a 2, převedeni na ivakaftor,
zatímco pacienti, kteří byli léčeni ivakaftorem, jej nadále dostávali po dobu minimálně 96 týdnů,
tj. délka léčby ivakaftorem byla nejméně 96 týdnů ve skupině pacientů placebo/ivakaftor a nejméně
144 týdnů ve skupině pacientů ivakaftor/ivakaftor.

Sto čtyřicet čtyři a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Čtyřicet osm 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky průměrné vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 pro obě skupiny pacientů. Počáteční předpokládané hodnoty
FEV1 vyjádřené v procentech u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor byly získány ze studie 4,
zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor byly počáteční hodnoty získány ze studií 1 a 2.
Tabulka 8: Účinek ivakaftoru na předpokládanou hodnotu FEV1 vyjádřenou v procentech ve
studii Původní studie
a léčebná skupina
Doba trvání léčby
ivakaftorem Absolutní změna v procentech vyjádřené
předpokládané hodnoty FEV1 body 1 3U$PU
VPURGDWQi6WXGLH ,YDNDIWRU 48* 77 9,4 144 72 9,4 3ODFHER 0* 67 -1,2 96 55 9,5 6WXGLH ,YDNDIWRU 48* 26 10,2 144 25 10,3 3ODFHER 0* 22 -0,6 96 21 10,5 * Léčba probíhala během zaslepené, kontrolované studie fáze 3 trvající 48 týdnů.
† Změna oproti počáteční hodnotě před zahájením studie po 48 týdnech léčby placebem.

Při porovnání průměrné předpokládané hodnoty FEV1 s počáteční hodnotou ze studie 4 u pacientů ve skupině
ivakaftor/ivakaftor změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1. 0,0 % skupině ivakaftor/ivakaftor že pacienti ve skupině ivakaftor/ivakaftor udrželi zlepšení v procentech vyjádřené předpokládané
hodnoty FEV1, pozorované ve 48. týdnu původní studie studii 4
Anualizovaná míra plicní exacerbace u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor ze studie 1 byla
v úvodní studii, kdy pacienti užívali placebo, vyšší kdy pacienti přešli na léčbu ivakaftorem 48. týdne do 96. týdneivakaftor/ivakaftor ze studie 1 byla 0,57 příhod/rok od 1. dne až do 48. týdne, když pacienti užívali
ivakaftor. Po přechodu pacientů do studie 4 byla anualizovaná míra plicní exacerbace 0,91 příhod/rok
od 1. dne do 48. týdne a 0,77 příhod/rok od 48. týdne do 96. týdne.

U pacientů, kteří přešli ze studie 2, byl počet příhod obecně nízký.

Studie 6: studie u pacientů s CF s mutací R117H v genu CFTR

Ve studii 6 bylo hodnoceno 69 pacientů ve věku od 6 let; 53 na druhé alele. Potvrzené R117H poly-T varianty byly 5T u 38 pacientů a 7T u 16 pacientů. Na
začátku studie byla průměrná předpokládaná hodnota FEV1 73 % a průměrný věk byl 31 let předpokládané hodnoty FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě účinnostis placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 2,1 procentního bodu interval spolehlivosti -1,1; 5,4
Předem plánovaná analýza podskupin byla provedena u pacientů ve věku od 18 let placebem a 24 ivakaftoremvyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 24 týdnech o 4,5 procentních bodů ve skupině
s ivakaftorem oproti -0,46 procentních bodů ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl
ivakaftoru oproti placebu byl 5,0 procentních bodů
V analýze podskupin u pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-5T byl rozdíl v průměrné
absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční
hodnotě mezi ivakaftorem a placebem 5,3 % s potvrzenou genetickou variantou R117H-7T byl léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem 0,2 %

V případě sekundárních parametrů účinnosti nebyly pozorovány žádné léčebné rozdíly mezi
ivakaftorem a placebem u absolutní změny BMI ve 24. týdnu nebo doby do první plicní exacerbace.
Léčebné rozdíly byly pozorovány v absolutní změně skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R ve
24. týdnu a průměrné změně množství chloridů v potu oproti počáteční hodnotě účinky
Ivakaftor v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem nebo
ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

Účinnost a bezpečnost ivakaftoru v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem u pacientů
s CF ve věku 12 let a více byly posuzovány ve dvou klinických studiích; randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů provedené u 504 pacientů, kteří jsou
homozygotními nosiči mutace F508del, a v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
a ivakaftorem kontrolované, zkřížené studii trvající 8 týdnů provedené ve 2 obdobích se 3 typy léčby
u 244 pacientů, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené s reziduální
aktivitou CFTR. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost kombinovaného režimu byla u obou populací
pacientů hodnocena také v otevřeném, pokračovacím, dlouhodobém prodloužení studie v délce
96 týdnů. Další údaje naleznete v souhrnu údajů o přípravku obsahujícím tezakaftor/ivakaftor.

Účinnost a bezpečnost ivakaftoru v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem
u pacientů ve věku 12 let a více byla prokázána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s minimální funkcí na druhé alele, n=403F508del, n=107, nebo heterozygotní nosiči F508del a mutace otevírání kanálu nebo reziduální aktivity
CFTR na druhé alele, n=258studií byli způsobilí ke vstupu do otevřených prodloužených studií v délce 96 týdnů. Další údaje
týkající se kombinace ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor najdete v příslušném souhrnu údajů
o přípravku.

Pediatrická populace

Ivakaftor v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem

Účinnost a bezpečnost u pacientů ve věku 6 let až méně než 12 let hodnoceny ve dvojitě zaslepené studii fáze 3 trvající 8 týdnů se 67 pacienty, kteří byli randomizováni
v poměru 4: 1 do skupiny užívající ivakaftor v kombinovaném režimu s tezakaftorem/ivakaftorem
nebo zaslepené skupiny. Čtyřicet dva pacientů bylo homozygotními nosiči mutace F508del naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek obsahující tezakaftor/ivakaftor.

Ivakaftor v kombinovaném režimu s ivakaftorem/tezakaftorem/elexakaftorem

Farmakokinetika, účinnost a bezpečnost u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let na počátku studie 9,3 rokumutace F508del a mutace s minimální funkcí, byly hodnoceny v otevřené studii trvající 24 týdnů se
66 pacienty. Další údaje naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek obsahující
ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kalydeco u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci cystické fibrózy