Kardatuxan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na
Stránka 18 z
trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98),
pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit
v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro
kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od
14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou
denně (18-30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci
cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1-4 hodiny
po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg
rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí
léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným poškozením
renálních funkcí léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC,
3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC
redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o
1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace endogenního
trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem)
vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a plazmatickou
koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci se
mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo nižší. Během klinické
léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však klinicky indikováno,
lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-faktoru Xa v μg/l (viz
tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu pozorovaných u dětí).
Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test anti-faktoru Xa, je nutné
vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související s účinností nebo
bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby rivaroxabanem
20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo léčby
warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0). Střední doba léčby
Stránka 19 z
byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy III,
včetně amiodaronu.
V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per protocol“
(dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda nebo
systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u 241 pacientů na
warfarinu (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; P < 0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi
randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl u 269 pacientů na
rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03;
P < 0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu). Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v pořadí,
jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v průměru
55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil napříč
úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech (P=0,pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban versus warfarin 0,74 (95%
CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní




Dávkování
Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně u
pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencí)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,(terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0)


Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik HR
(95% CI)
p-hodnota, test
pro superioritu
Cévní mozková příhoda a
systémová embolizace
nepostihující CNS
(2,12)
(2,42)
0,88 (0,74-1,03)
0,Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,94 (0,84-1,05)
0,Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a infarkt
myokardu
(5,24)
(5,65)
0,93 (0,83-1,03)
0,Cévní mozková příhoda (1,99)
(2,22)
0,90 (0,76-1,07)
0,Systémová embolizace
nepostihující CNS
(0,16)
(0,21)
0,74 (0,42-1,32)
0,Stránka 20 z
Infarkt myokardu (1,02)
(1,11)
0,91 (0,72-1,16)
0,
Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)




Dávkování
Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou
denně u pacientů se
středně závažnou
renální insuficiencí)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,(terapeutické rozmezí
2,0 až 3,0)


Výskyt příhod
(100 pacientoroků)



Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Závažné a méně závažné
klinicky významné příhody
krvácení

(14,91)

(14,52)

1,03 (0,96-1,11)
0,
Závažné příhody krvácení
(3,60)
(3,45)
1,04 (0,90-1,20)
0,
Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50 (0,31-0,79)
0,Krvácení do kritického 91 133 0,69 (0,53-0,91)
orgánu* (0,82) (1,18) 0,
Intrakraniální krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67 (0,47-0,93)
0,
Pokles hemoglobinu*
(2,77)
(2,26)
1,22 (1,03-1,44)
0,Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů nebo
plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01-1,55)
0,Méně závažné klinicky 1 185 1 151 1,04 (0,96-1,13)
významné krvácivé příhody (11,80) (11,37) 0, 208 250 0,85 (0,70-1,02)
Úmrtí z jakékoli příčiny
(1,87) (2,21) 0,a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu
léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů
zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 785 pacientů s nevalvulární fibrilací síní
v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi. Průměrné
CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání s průměrným
Stránka 21 z
CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného krvácení činil 2,na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na 100 pacientoroků a intrakraniální
krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie byla
zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu
s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením cílů
(X-VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s
adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně tři
týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová embolie mimo
CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5 %) pacientů léčených
rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR 0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná
ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených
rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA (n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; safety
populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami s
rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2 124 pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA. Pacienti
byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou příhodou
nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně
plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus
nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následoval rivaroxaban
15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou denně plus nízká dávka ASA.
Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %), (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76;
p < 0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p <0,001). Sekundární parametr (kompozit kardiovaskulárních
příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) a 36 (5,2 %)
pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval významné snížení
klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanuv úvodní a pokračující
léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích
byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké
žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli
Stránka 22 z
symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR (≥2,0).
Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR v
terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo 12 měsíců
u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém
posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry
účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Sekundární
parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní
embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální plicní
embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Pacienti
s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni.
Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní).
Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako
kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p <0,0001 (test non-inferiority); poměr rizik: 0,(0,443-1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr
účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95), s nominální
hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR
v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (P=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus
warfarin 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v obou
léčebných skupinách.

Stránka 23 z
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,2 %)
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,6 %)
Stránka 24 z
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(8,1 %)
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody (0,8 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042),
p=0,076 (superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům
vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-inferiority); poměr rizik: 1,(0,749-1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá
příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275).
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a
57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,082 pro interakci). V centrech v
nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního ukazatele
(závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině
enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza

(< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(10,3 %)
(11,4 %)
Stránka 25 z
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,(0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE
Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
(< 0,1 %)
(< 0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p < 0.0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,(0,661-1,186)
Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované
analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p= 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních
parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný
numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání
s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve srovnání s
placebem.
Stránka 26 z
Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %)
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p <0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)
Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak
rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
(závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených přípravkem rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu
u 3 396 pacientů


Dávkování
Rivaroxaban 20 mg
jednou denně

N=1 Rivaroxaban
10 mg jednou
denně

N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
(0,2 %)
(0,0 %)
(0,2 %)
Stránka 27 z
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS


(1,7 %)


(1,6 %)


(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody (0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
(2,7 %)
(2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení (čistý
klinický přínos)

(2,1 %)+

(1,5 %)++

(4,7 %)
* p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,27-0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,18-0,55), p <0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová
studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující žilní
tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní
trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní
antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu
a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená
analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit.
Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní
tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a
0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických pacientů

V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s potvrzeným
akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na základě tělesné
hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu, jež byla
podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou
denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená multicentrická
klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂ 18 let) s potvrzeným akutním
VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí ve věku 2 roky až ˂6 let
a 54 dětí ve věku ˂2 roky.
Stránka 28 z

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE; pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem), trombóza
mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů ve skupině
se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-VTE; 171/335 pacientů ve
skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem). Nejčastější prezentací
indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂ 18 let non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve
věkové kategorii 6 až ˂ 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂ 6 let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové
kategorii ˂ 2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u
žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině
s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli randomizováni
v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné hmotnosti nebo do
skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc
u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky). Na konci hlavního léčebného období studie bylo zopakováno
diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to bylo klinicky proveditelné.
V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle uvážení zkoušejícího pokračovat po
celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem bezpečnosti pak
kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení (clinically relevant
non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně posoudila nezávislá
komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zachycují tabulky 11 a 12 uvedené
níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného méně závažného
krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3%) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %) pacientů
léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující VTE plus závažná
krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace
trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve
skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná.
Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban

n = 335*
Srovnávací
přípravek
n = 165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Stránka 29 z
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací
přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla podána
alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů
s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod
(pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a
protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu
příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance
kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K tromboembolickým příhodám
došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a
infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s
warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod
u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)
Stránka 30 z