Klacid Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní, subchronická a chronická toxicita
Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně.
Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní
perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.

V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné dávce
g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než 5 g/kg, což
je nejvyšší použitelná dávka.

Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po
dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly
pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, které dostávaly dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce, mg/kg/den po dobu 3 měsíců, nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči klarithromycinu
citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní, 10 mg/kg/den po dobu
a 3 měsíců, a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců.

Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily zvracení,
slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a hyperaktivita. Dvě z
10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby; v několika ojedinělých
případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po dobu 28 dní byla
zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra. Rozvoj
hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových
koncentrací alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy, a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na
běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.

K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfoidní tkáně a
ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů.
Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému na
rohovce.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150-160 mg/kg/den, podávané samcům a samicím
potkanů, neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost mláďat. Ve
dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley (aplikace p.o. a
i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka jávského nebyla po
podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii, provedené s potkany
kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek, byla pozorována velice
nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6 %) kardiovaskulárních anomálií. Podle všeho byly
tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii. Dvě studie provedené u myší
prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30 %) po dávkách 70krát vyšších, než je horní
hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), ne však po 35násobku
maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě pro matku a plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice
obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede ke ztrátě
embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další studie
provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální
předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1000 mg/kg/den (což je přibližně 70násobek
maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jde o jakoukoli
mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní dávku až
500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se neprokázalo při
dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození plodnosti samců.

Mutagenita
S cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající neaktivovaný
i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky těchto studií
neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 g na Petriho misku nebo
nižších. Při koncentracích 50 g byl přípravek toxický pro všechny testované kmeny potkanů.