Klacid sr Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní, subchronická a chronická toxicita
Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně.
Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní
perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.
V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné
dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než
g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka.

Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po
dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly
pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, kteří dostávali dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce,
35 mg/kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči klarithromycinu
citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní, 10 mg/kg/den po dobu
a 3 měsíců a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců.

Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily zvracení,
slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a hyperaktivita. Dvě
z 10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby; v několika ojedinělých
případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po dobu 28 dní byla
zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra.
Rozvoj hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových
koncentrací alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na
běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.
K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfatické tkáně a
ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů.
Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému
rohovky.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a
samicím potkanů neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost
mláďat. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley
(aplikace p.o. a i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka
jávského nebyla po podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii,
provedené s potkany kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek,
byla pozorována velice nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6%) kardiovaskulárních
anomálií. Podle všeho byly tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii.
Dvě studie provedené u myší prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30%) po dávkách
70krát vyšších, než je horní hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg dvakrát denně),
ne však po 35násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě pro matku a
plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice
obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede ke ztrátě
embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další studie
provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální
předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1000 mg/kg/den (což je přibližně
70násobek maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jde
o jakoukoli mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní dávku
až 500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se neprokázalo
při dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození plodnosti samců.

Mutagenita
S cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající
neaktivovaný i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky
těchto studií neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 g na Petriho
misku nebo nižších. Při koncentracích 50 g byl přípravek toxický pro všechny testované kmeny
potkanů.