Lutrate depot Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Hormony a příbuzné látky.
Analoga gonadotropin-releasing hormonu, ATC kód: L02AE02.

Mechanismus účinku

Chemický název leuprorelin-acetátu je 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-
L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-ethylamid.

Po perorálním podání je leuprorelin-acetát neaktivní vzhledem ke špatné membránové permeabilitě a
téměř kompletní inaktivaci intestinálními proteolytickými enzymy.

Leuprorelin-acetát je při krátkodobé nebo intermitentní léčbě silný agonista LHRH, avšak při
kontinuálním podávání, nepulzním způsobem, indukují analoga LHRH inhibici gonadotropinové sekrece
a supresi testikulární steroidogeneze.

Farmakodynamické účinky

Po navázání na LHRH receptory hypofýzy vyvolá leuprorelin-acetát počáteční zvýšení cirkulujících
hladin luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což vede k rychlému
vzestupu hodnot testosteronu a dihydrotestosteronu. Avšak po 5 až 8 dnech od podání přípravku způsobí
analoga LHRH desensitizaci LHRH receptorového komplexu a/nebo potlačení (down-regulaci) funkce
adenohypofýzy. Vzhledem k tomu, že se na povrchu buněk nachází méně receptorů, je buněčná
stimulace snížena a syntéza a sekrece gonadotropinu je nižší. Po několika týdnech terapie agonistou
LHRH je sekrece LH a FSH nakonec potlačena. V důsledku toho Leydigovy buňky ve varlatech
přestávají produkovat testosteron a koncentrace testosteronu v séru v průběhu 2 až 4 týdnů po zahájení
léčby klesá na kastrační úroveň (méně než 0,5 ng/ml).

Klinická účinnost a bezpečnost

Do otevřené, multicentrické klinické studie s opakovanými dávkami přípravku Lutrate Depot bylo
zahrnuto 163 pacientů s karcinomem prostaty. Ve studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost přípravku
Lutrate Depot při podávání pacientům s karcinomem prostaty, kteří mohli mít prospěch z androgen-
deprivační terapie. Přípravek Lutrate Depot byl podáván intramuskulárně ve 2 dávkách s 3měsíčním
intervalem.

Hladiny testosteronu byly monitorovány v různých dnech v průběhu 168 dnů. Schéma vzorkování
testosteronu bylo v den 0 (1 a 4 hodiny), 2, 14, 28, 56, 84 před dávkou, 84 (1 a 4 hodiny), 86, 112 a 168.
Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako hodnota testosteronu ≤ 0,5 ng/ml a žádné
chybějící údaje z hodnocení ve dnech 28, 84 a 168. Jestliže byla hodnota testosteronu vyšší než 0,5 ng/ml
nebo chyběly hodnoty testosteronu v klíčových bodech (tj. den 28, 84 a 168), pak byla léčba pacienta
klasifikována jako selhání, pokud však nebyly chybějící údaje důsledkem událostí, jako je například
úmrtí bez souvislosti s hodnoceným přípravkem. Zejména v případě chybějící údajů v klíčových bodech
(den 28, 84 a 168) v důsledku nežádoucích účinků souvisejících se studií byl takový případ klasifikován
jako selhání.

Střední hladiny testosteronu po první injekci rychle vzrostly z výchozí hladiny (4,09 ± 1,79 ng/ml) a
dosáhly maximálních hladin (Cmax) 6,33 ± 3,40 ng/ml druhý den. Po dosažení maxima, hladiny
testosteronu klesaly a do 28. dne 98,8 % (159/161) hodnotitelných pacientů dosáhlo kastrační úrovně
(definována jako hladina testosteronu méně než 0,5 ng/ml). Navíc, ve stejném bodě 77,0 % pacientů
dosáhlo přísnější hladiny testosteronu ≤ 0,2 ng/ml (obrázek 1). Do 168. dne dosáhlo 99,4 %
hodnotitelných pacientů (150/151) hladiny testosteronu pod 0,5 ng/ml a 90,7 % dosáhlo hladiny
≤ 0,2 ng/ml.
Vzhledem ke stanovenému primárnímu cílovému parametru účinnosti (viz výše) byla míra pacientů
udržující si kastrační hladiny v průběhu studie 98,1 % (158/161).

Obrázek Střední (± SD) plazmatické hladiny testosteronu v průběhu léčby 2 i.m. injekcemi přípravku
Lutrate Depot podanými s 3měsíčním intervalem


Mean of testosterone concentrations (ng/mL) – Střední hodnoty koncentrací testosteronu (ng/ml)
Time (days) – Čas (dny)

Výsledky provedené analýzy senzitivity za předpokladu, že jednotlivá zvýšení testosteronu (escapes)
nebo chybějící údaje byly považovány za selhání, ukázaly kastrační hodnoty kolem nebo nad 92 %
v každém časovém bodě (den 28, 97,5 % (157/161); den 56, 93,2 % (150/161); den 84před dávkou, 96,9 %
(156/161); den 841 hodina po dávce, 91,9 % (148/161); den 844 hodiny po dávce, 91,9 % (148/161); den 86, 93,8 %
(151/161); den 112, 92,5 % (149/161) a den 168, 93,2 % (150/161)).

Frekvence zvýšených hladin testosteronu (escapes) ihned po druhém podání byla 6,8 % (11/161) a
frekvence přetrvávající odpovědi (breakthrough) byla 6,2 % (10/161). Žádné přechodné zvýšení nebylo
spojeno se zvýšením LH, klinickými příznaky nebo zvýšením PSA.

Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s léčbou, které by naznačovaly klinické známky flare
testosteronu (retence moči, komprese míchy nebo zhoršení bolesti kostí) u žádného pacienta se zvýšenou
hladinou testosteronu.

Sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval měření sérových koncentrací LH, FSH a PSA. Do dnů po první injekci přípravku Lutrate Depot klesla průměrná sérová hladina LH a FSH pod výchozí
koncentrace. Od 28. dne koncentrace zůstávaly hluboko pod výchozí hodnotou koncentrace až do konce
studie. Střední sérové hladiny PSA v průběhu léčby postupně klesaly (první měsíc) a dále zůstávaly pod
výchozí hladinou až do konce studie. V průběhu studie byla však dle očekávání pozorována široká
interindividuální variabilita v koncentracích PSA.