Mircera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antianemika, ATC kód: B03XA
Mechanismus účinku
Pegepoetin beta stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na
progenitorových buňkách v kostní dřeni. Pegepoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je
kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje
rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším
uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a
prodlouženým poločasem.
Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí
tvoří přibližně 30 kDa.

Farmakodynamické účinky
Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na
progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor
vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako
odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje
s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených
krvinek.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace

Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za
čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené
vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených pegepoetinem beta, přičemž tyto hodnoty byly
porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s pegepoetinem
beta 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu v prvních 6 týdnech byl o
0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden.

Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni
darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a
zůstali buď na současné léčbě v okamžiku náboru do studie, nebo byli převedeni na léčbu
pegepoetinem beta, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie
V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů
s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu
≤ 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu
13 g/dl, nebo dostávali placebo prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia
onemocnění ledvin prokázala následující poměr rizik hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 1,02
Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním
ledvin pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika
kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA,
nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze
Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové
receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.

Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích
zahrnujících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované
placebem, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová
koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12–14 g/dl.
V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými
rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných
studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při
srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení
mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali
rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo
možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou
dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní.

Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se
zhoubným nádorem zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Meta-
analýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik kontrolních skupin nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientůzvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají
rekombinantní lidský erytropoetin pacientů léčených pegepoetinem beta.

Pegepoetin beta není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií 4.4
Pediatrická populace

Byly provedeny dvě studie s pediatrickými pacienty – jedna studie s intravenózním podáním a jedna
studie se subkutánním podáním pegepoetinu beta.

Studie používající intravenózní podání byla otevřená, jednoramenná, multicentrická, vícedávková
studie fáze II ke stanovení dávky věku od 5 do 17 letpřevodních faktorů epoetinem alfa/beta nebo darbepoetinem alfa na pegepoetin beta podávaný intravenózně každé 4 týdny
po dobu 20 týdnů. Účinnost byla posouzena na základě změny koncentrace hemoglobinu výchozím měřením a hodnoceným obdobím. Upravená průměrná změna hemoglobinu od výchozího
měření do hodnoceného období byla -0,74 g/dl v rozmezí ±1 g/dl od výchozího měření a 75 % a 81 % si udrželo hodnoty hemoglobinu v rozmezí 12 g/dl ve skupině 1, resp. ve skupině 2. Analýzy podskupin podle věkových skupin léčby s adekvátním udržením hladiny hemoglobinu, mohli přejít do nepovinného 52týdenního
bezpečnostního prodloužení se stejnou dávkovací četností.

Studie používající subkutánní podání byla otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze II ke
stanovení dávky do 17 letk vyhodnocení převodního faktoru použitého ve skupině 2 intravenózní studie za účelem převodu
z udržovací léčby subkutánním epoetinem alfa/beta nebo darbepoetinem alfa na pegepoetin beta
podávaný subkutánně každé 4 týdny po dobu 20 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
podobně jako v předchozí studii změna koncentrace hemoglobinu a hodnoceným obdobím. Průměrná změna koncentrace hemoglobinu během hodnoceného období byla
0,48 g/dl změny koncentrace hemoglobinu podle věkových skupin výsledky primárního cílového parametru během hodnoceného období. Pacienti, kteří absolvovali
20 týdnů základní léčby s adekvátním udržením hladiny hemoglobinu, mohli přejít do nepovinného
24týdenního bezpečnostního prodloužení se stejnou dávkovací četností.

V obou studiích zůstaly u většiny pacientů průměrné hodnoty hemoglobinu v rozmezí od 10 do 12 g/dl
po celé hodnocené období a po období bezpečnostního prodloužení. Bezpečnostní profil zjištěný
u pediatrických pacientů z obou studií odpovídal tomu zjištěnému u dospělých