Nustendi Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum bempedoicum 180 mg a ezetimibum 10 mg.

Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta 180 mg/10 mg obsahuje 71,6 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modré oválné potahované tablety o rozměrech přibližně 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm
s vyraženým číslem „818“ na jedné straně a označením „ESP“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Nustendi je indikován k léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií familiární a nefamiliární• v kombinaci se statiny u pacientů neschopných dosáhnout cílové hladiny LDL-C pomocí
maximální tolerované dávky statinu spolu s ezetimibem • samostatně u pacientů, kteří buď mají statinovou intoleranci, nebo je u nich některý statin
kontraindikován, a nejsou schopni dosáhnout cílové hladiny cholesterolu s lipoproteiny o nízké
hustotě • u pacientů již léčených kombinací kyseliny bempedoové a ezetimibu jako samostatných tablet
se statinem nebo bez něj.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Nustendi je jedna potahovaná tableta 180 mg/10 mg denně.

Podávání společně se sekvestranty žlučových kyselin
Dávka přípravku Nustendi má být podávána buď alespoň 2 hodiny před, nebo alespoň 4 hodiny po
podání sekvestrantu žlučových kyselin.

Souběžná léčba simvastatinem
Je-li přípravek Nustendi podáván souběžně se simvastatinem, dávka simvastatinu má být omezena na
20 mg denně kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosahují svých léčebných cílů na nižších dávkách a u nichž se
očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Co se týče
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2údaje, a u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin nebyla léčba kyselinou bempedoovou zkoumána. U těchto pacientů při podávání přípravku Nustendi
může být vyžadováno zvýšené sledování nežádoucích účinků
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater Léčba přípravkem Nustendi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou Childa-Pughazvýšené expozice ezetimibu nejsou známy
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Nustendi u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety mají být podávány perorálně spolu s jídlem nebo bez něj. Tablety se polykají celé.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotenství • Kojení • Souběžné užívání simvastatinu > 40 mg denně • Podávání přípravku Nustendi společně se statiny je kontraindikováno u pacientů s aktivním
onemocněním jater nebo neobjasněnými přetrvávajícími zvýšeními hladin sérových
aminotransferáz.
• Je-li přípravek Nustendi podáván společně se statinem, věnujte prosím pozornost souhrnu údajů
o přípravku pro danou statinovou terapii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Potenciální riziko myopatie při souběžném používání statinů

Kyselina bempedoová zvyšuje koncentraci statinů v plazmě případech mohou způsobit myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu
rhabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj jako následek myoglobinurie a může vést
k úmrtí. Po uvedení ezetimibu na trh byly hlášeny velmi vzácné případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž se rozvinula rhabdomyolýza, užívala souběžně s ezetimibem statin.

U pacientů, kterým je přípravek Nustendi podáván jako doplňková terapie statinu, je třeba sledovat
výskyt nežádoucích účinků spojených s užíváním vysokých dávek statinů. Všichni pacienti, kterým je
přípravek Nustendi podáván spolu se statinem, mají být informováni o potenciálním zvýšeném riziku
myopatie a mají být instruováni, aby ihned hlásili jakoukoli neobjasněnou svalovou bolest, citlivost
nebo slabost. Pokud se tyto symptomy vyskytnou v době, kdy pacient souběžně podstupuje léčbu
přípravkem Nustendi a statinem, je namístě zvážit podávání nižší maximální dávky daného statinu
nebo alternativního statinu nebo ukončení podávání přípravku Nustendi a zahájení alternativní terapie
ke snížení hladiny lipidů, přičemž je zároveň třeba pečlivě monitorovat hladiny lipidů a nežádoucí
reakce. Je-li myopatie potvrzena na základě hladiny kreatinfosfokinázy CPKa jakéhokoli souběžně užívaného statinu je třeba neprodleně ukončit.

Myositida s hladinou CPK > 10 × ULN byla u léčby kyselinou bempedoovou se základní terapií
40 mg simvastatinu hlášena vzácně. Souběžně s přípravkem Nustendi se nemají užívat dávky
simvastatinu > 40 mg
Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové

Kyselina bempedoová může zvyšovat sérovou hladinu kyseliny močové v důsledku inhibice renálního
tubulárního OAT2, může způsobovat nebo zhoršovat hyperurikemii a vyvolávat dnu u pacientů
s anamnézou dny nebo predispozicí k ní jestliže se u pacienta projeví hyperurikemie doprovázená symptomy dny.

Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

V klinických hodnoceníchbyla při užívání kyseliny bempedoové hlášena zvýšení hladin jaterních
enzymů alaninaminotransferázy byla asymptomatická a nebyla asociována se zvýšením bilirubinu ≥ 2× ULN ani s cholestázou a při
pokračující léčbě nebo po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí úroveň. V kontrolovaném
hodnocení souběžného podání bylo u pacientů užívajících ezetimib společně se staninem pozorováno
následné zvýšení hladiny aminotransferázy jaterních funkcí. Léčba přípravkem Nustendi má být ukončena, jestliže zvýšená hladina
aminotransferáz > 3× ULN přetrvává
Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin s terapií kyselinou bempedoovou omezené zkušenosti a u pacientů s ESRD na dialýze nebyla léčba
kyselinou bempedoovou zkoumána Nustendi vyžadováno dodatečné sledování nežádoucích účinků.

Porucha funkce jater

Z důvodů neznámých účinků zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater Nustendi nedoporučuje
Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyla stanovena. Pokud u pacienta
užívajícího přípravek Nustendi a fenofibrát existuje podezření na cholelitiázu, je indikováno vyšetření
žlučníku a léčba má být ukončena
Cyklosporin

U pacientů užívajících cyklosporin je při zahájení léčby přípravkem Nustendi třeba postupovat
s opatrností. U pacientů užívajících přípravek Nustendi a cyklosporin má být monitorována
koncentrace cyklosporinu
Antikoagulancia

U pacientů užívajících warfarin, jiné kumarinové antikoagulancium nebo fluindion je v případě
nasazení přípravku Nustendi třeba náležitě monitorovat mezinárodní normalizovaný poměr bod 4.5
Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci. Pacientky je třeba
instruovat, aby ukončily užívání přípravku Nustendi ještě před zastavením antikoncepčních opatření,
jestliže plánují otěhotnět.

Pomocné látky

Přípravek Nustendi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol tabletě
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetických lékových interakcí přípravku Nustendi.
Lékové interakce, ke kterým může při užívání přípravku Nustendi docházet, odpovídají lékovým
interakcím, které byly identifikovány v rámci studií s kyselinou bempedoovou nebo ezetimibem.

Účinek jiných léčivých přípravků na jednotlivé složky přípravku Nustendi

Fibráty
Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvyšovalo celkovou koncentraci ezetimibu
cholesterolu do žluči a vést ke cholelitiáze. V preklinické studii na psech ezetimib zvyšoval hladinu
cholesterolu ve žlučníkové žluči Nustendi s sebou může nést riziko tvorby žlučových kamenů.

Pokud u pacienta užívajícího přípravek Nustendi a fenofibrát existuje podezření na cholelitiázu, je
indikováno vyšetření žlučníku a je třeba zvážit alternativní terapii ke snížení hladiny lipidů bod 4.4
Cyklosporin
Ve studii osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, jimž byla
podávána stabilní dávka cyklosporinu, vedlo podání jedné 10 mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému
se zdravou kontrolní populací v další studii užívající pouze ezetimib transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, kterému byl podáván cyklosporin a několik
dalších léčivých přípravků vykazoval 12násobně vyšší expozici celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnou kontrolní skupinou pacientů, kterým byl podáván pouze ezetimib. Ve dvoufázové
překřížené studii dvanácti zdravých subjektů denní podávání 20 mg ezetimibu po dobu 8 dní při
podání jedné 100 mg dávky cyklosporinu v 7. dni vedlo k průměrnému 15% zvýšení AUC
cyklosporinu cyklosporinu samostatně. Kontrolovaná studie účinku souběžně podávaného ezetimibu při expozici
pacientů po transplantaci ledvin cyklosporinu nebyla provedena. U pacientů, kterým je podáván
cyklosporin, je při zahájení léčby přípravkem Nustendi třeba postupovat s opatrností. U pacientů,
kterým je podáván přípravek Nustendi a cyklosporin má být monitorována koncentrace cyklosporinu

Cholestyramin
Souběžné podávání cholestyraminu snížilo průměrnou AUC celkového ezetimibu a glukuronid ezetimibuo nízké hustotě interakce méně výrazné
Lékové interakce zprostředkované přenašeči
In vitro studie lékových interakcí naznačují, že kyselina bempedoová, a to ani ve formě svých
aktivních metabolitů a glukuronidů, není substrátem běžně známých lékových přenašečů s výjimkou
glukuronidu kyseliny bempedoové, který je substrátem OAT3.

Probenecid
Probenecid, inhibitor konjugace glukuronidu, byl zkoumán za účelem vyhodnocení potenciálního
účinku těchto inhibitorů na farmakokinetiku kyseliny bempedoové. Podávání 180 mg kyseliny
bempedoové spolu s probenecidem v ustáleném stavu vedlo k 1,7násobnému zvýšení AUC kyseliny
bempedoové a 1,9násobnému zvýšení AUC aktivního metabolitu kyseliny bempedoové Tato zvýšení nebyla klinicky významná a nemají vliv na doporučené dávkování.

Účinky jednotlivých složek přípravku Nustendi na jiné léčivé přípravky

Statiny
Farmakokinetické interakce mezi kyselinou bempedoovou 180 mg a simvastatinem 40 mg,
atorvastatinem 80 mg, pravastatinem 80 mg a rosuvastatinem 40 mg byly vyhodnoceny v rámci
klinických hodnocení. Podání jednorázové dávky simvastatinu 40 mg s kyselinou bempedoovou
180 mg v ustáleném stavu vedlo k 2násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Při podávání
spolu s kyselinou bempedoovou 180 mg bylo zaznamenáno 1,4násobné až 1,5násobné zvýšení AUC
atorvastatinu, pravastatinu a rosuvastatinu významných metabolitů. Výraznější zvýšení bylo pozorováno v případech, kdy byly tyto statiny
podány spolu se supraterapeutickou dávkou kyseliny bempedoové 240 mg
Při souběžném podání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem ani rosuvastatinem nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické
reakce.

Lékové interakce zprostředkované přenašeči
Kyselina bempedoová a její glukuronid v klinicky relevantních koncentracích slabě inhibují
OATP1B1 a OATP1B3. Podávání přípravku Nustendi společně s léčivými přípravky, které jsou
substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 voxilaprevir a statiny jako atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin a simvastatin
[viz bod 4.4]
Kyselina bempedoová in vitro inhibuje OAT2, což může být mechanismus zodpovědný za mírné
zvýšení hladiny sérového kreatininu a kyseliny močové bempedoovou může také potenciálně zvyšovat plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, které
jsou substráty OAT2. Kyselina bempedoová může v klinicky relevantních koncentracích také slabě
inhibovat OAT3.

Antikoagulancia
Souběžné podávání ezetimibu dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii dvanácti zdravých dospělých mužů. Po uvedení
přípravku na trh byl nicméně hlášen zvýšený INR u pacientů, u nichž byl ezetimib doplněn k léčbě
warfarinem nebo fluindionem.

U pacientů užívajících warfarin, jiné kumarinové antikoagulancium nebo fluindion je v případě
nasazení přípravku Nustendi třeba náležitě monitorovat INR
Další zkoumané interakce
Kyselina bempedoová neměla žádný účinek na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
norethisteronu/ethinylestradiolu. V klinických studiích interakcí neměl ezetimib žádný účinek na
farmakokinetiku perorálních kontraceptiv ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Kyselina bempedoová
nemá žádný účinek na farmakokinetiku ani farmakodynamiku metforminu.

V klinických studiích interakcí neměl ezetimib při souběžném podávání žádný účinek na
farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu ani midazolamu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání přípravku Nustendi v průběhu těhotenství je kontraindikováno
Údaje o podávání přípravku Nustendi těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
s kyselinou bempedoovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Jelikož kyselina bempedoová snižuje syntézu cholesterolu a potenciálně také dalších derivátů
cholesterolu potřebných k normálnímu vývoji plodu, při podávání těhotným ženám může přípravek
Nustendi vést k poškození plodu. Podávání přípravku Nustendi je třeba ukončit ještě před početím
nebo jakmile je těhotenství rozpoznáno
Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby používat účinná antikoncepční opatření
Kojení

Není známo, zda se kyselina bempedoová / metabolity nebo ezetimib / metabolity vylučují do lidského
mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům by ženy užívající
přípravek Nustendi neměly kojit své dítě. Podávání přípravku Nustendi je během kojení
kontraindikováno
Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Nustendi na lidskou fertilitu. Na základě studií na
zvířatech se nepředpokládá, že by přípravek Nustendi měl účinek na reprodukci či fertilitu bod 5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Nustendi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo
obsluhování strojů je třeba brát na vědomí, že při užívání kyseliny bempedoové a ezetimibu byla
hlášena závrať
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou hyperurikemie
Ve sdružených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních kyseliny bempedoové byla léčba
ukončena u více pacientů užívajících kyselinu bempedoovou oproti těm užívajícím placebo z důvodů
svalových křečí a nevolnosti významné.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Nustendi podle třídy
orgánových systémů a frekvence výskytu. Jsou zde uvedeny i veškeré další nežádoucí účinky hlášené
v souvislosti s bempedoovou kyselinou a ezetimibem za účelem poskytnutí komplexnějšího profilu
nežádoucích účinků přípravku Nustendi.

Frekvence jsou definovány jako velmi časté údajů nelze určit
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Kategorie frekvence
Nežádoucí účinky přípravku Nustendi 
Poruchy krve a lymfatického
systému
Anémie
Pokles hladiny hemoglobinu
Časté
Poruchy metabolismu a výživy Hyperurikemiea Časté
Snížená chuť k jídlu Časté
Poruchy nervového systému Závrať
Bolest hlavy
Časté
Cévní poruchy Hypertenze Časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel Časté
Gastrointestinální poruchy Zácpa
Průjem
Bolest břicha
Nauzea
Sucho v ústech
Nadýmání
Gastritida 
Časté 
Poruchy jater afunkcíČasté 
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad 
Svalové křeče
Myalgie
Bolest končetin
Bolest kloubů 
Časté 
Poruchy ledvin acest 
Zvýšená hladina kreatininu
vČasté 
Celkové poruchy avÚnava 
Astenie 
Časté 
Další nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s kyselinu bempedoovou
Poruchy metabolismu a výživyPoruchy jater aaspartátaminotransferázy 
Časté 
Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy 
Méně časté 
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Kategorie frekvence
Poruchy ledvin a močových
cest
Zvýšení hladiny močoviny
v krvi
Snížená glomerulární filtrace 
Méně časté 
Další nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ezetimibem
Poruchy krve asystému 
TrombocytopeniePoruchy imunitního systémukopřivky, anafylaxe
a DQJLRHGpPX
1HQt3V\FKLDWULFNp3RUXFK\&pYQt5HVSLUDþQtPHGLDVWLQiOQt'\VSQRH 1HQt*DVWURLQWHVWLQiOQt*DVWURH]RIDJHiOQtFKRURED
Méně časté 
PankreatitidaPoruchy jater aaspartátaminotransferázy
Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy
Zvýšení hladiny gama-
glutamyltransferázy 
Méně časté 
Hepatitida 
Cholelitiáza
Cholecystitida 
Není známo 
Poruchy kůže aErythema multiformePoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Zvýšená hladina CPK vBolest krku 
Svalová slabostc
0pQ
0\RSDWLHUKDEGRP\ROê]D 1HQt&HONRYpY místě aplikace
Bolest na hrudi 
Bolest
Periferní edémc
0pQ
D Hyperurikemie zahrnuje hyperurikemii a zvýšení hladiny kyseliny močové
b. Zvýšené testy jaterních funkcí zahrnují zvýšené testy jaterních funkcí a abnormální testy jaterních funkcí
c. Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ezetimibem podávaným společně se statinem

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové
Užívání přípravku Nustendi zvyšuje hladinu sérové kyseliny močové, potenciálně v důsledku inhibice
renálního tubulárního OAT2 pozorováno průměrné zvýšení hladiny kyseliny močové o 0,6 mg/dl hodnotě. Ke zvýšení sérové hladiny kyseliny močové obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby
a po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí hodnotu. Dna při užívání přípravku Nustendi nebyla
hlášena. Ve spojeném placebem kontrolovaném klinickém hodnocení kyseliny bempedoové byla dna
hlášena u 1,4 % pacientů léčených kyselinou bempedoovou a 0,4 % pacientů léčených placebem.
V obou léčených skupinách byla u pacientů, u kterých byla hlášena dna, větší pravděpodobnost
anamnézy dny a/nebo výchozí hladiny kyseliny močové nad horní hranicí normálu bod 4.4
Účinky na sérový kreatinin a dusík močoviny v krvi
Užívání přípravku Nustendi zvyšuje hladiny sérového kreatininu a dusíku močoviny v krvi užívání přípravku Nustendi bylo ve 12. týdnu pozorováno průměrné zvýšení hladiny sérového
kreatininu o 0,02 mg/dl oproti výchozí hodnotě. K elevaci hladin sérového kreatininu a BUN obvykle docházelo v prvních
týdnech léčby, poté hladina zůstávala stabilní a po ukončení léčby se vrátila na výchozí hodnotu.

Pozorovaná elevace sérového kreatininu může souviset s inhibicí renální tubulární sekrece kreatininu
závislé na OAT2 kyselinou bempedoovou přípravkem a endogenním substrátem a není zjevné, že by indikovala zhoršení funkce ledvin. Tento
účinek je třeba zvážit při interpretaci změn odhadované clearance kreatininu u pacientů léčených
přípravkem Nustendi, obzvláště pak u pacientů, jejichž onemocnění nebo užívaný léčivý přípravek
vyžadují monitorování odhadované clearance kreatininu.

Zvýšené hladiny jaterních enzymů
Elevace hladin jaterních aminotransferáz pacientů léčených přípravkem Nustendi oproti žádným pacientům na placebu. Ve čtyřech
kontrolovaných klinických hodnoceních kyseliny bempedoové byla incidence elevací jaterních aminotransferáz 0,3 % u pacientů léčených placebem. V kontrolovaném klinickém hodnocení kombinace ezetimibu
nasazeného souběžně se statinem byla incidence následných elevací aminotransferáz 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem podávaným spolu se statiny a 0,4 % u pacientů
léčených pouze statiny. Zvýšení hladiny aminotransferáz při podávání kyseliny bempedoové či
ezetimibu nebylo asociováno s dalšími důkazy jaterní dysfunkce
Pokles hladiny hemoglobinu
Ve spojených placebem kontrolovaných hodnoceních s kyselinou bempedoovou byl pozorován pokles
hemoglobinu oproti výchozí hladině o ≥ 20 g/l a pod spodní hranici normálu LLNplacebu. Pokles hladiny hemoglobinu o více než 50 g/l a pod LLN byl hlášen u stejného podílu
pacientů ve skupinách léčených kyselinou bempedoovou i placebem hemoglobinu obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby a po ukončení léčby se vrátil na výchozí
hodnotu. U pacientů, jejichž výchozí hodnota hemoglobinu byla normální, mělo 1,4 % ve skupině
s kyselinou bempedoovou a 0,4 % ve skupině s placebem hodnotu hemoglobinu pod LLN. Anémie
byla hlášena u 2,5 % pacientů léčených kyselinou bempedoovou a 1,6 % pacientů léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu pacienta a dle potřeby zavést podpůrná
opatření.

Kyselina bempedoová
V rámci klinického hodnocení byly subjektům podávány dávky až do 240 mg/den schválené doporučené dávkypozorovány žádné nežádoucí účinky při expozici až 14krát vyšší než u pacientů léčených kyselinou
bempedoovou v dávce 180 mg denně.

Ezetimib
V klinických studiích podávání ezetimibu 50 mg/den 15 zdravým subjektům až po dobu 14 dnů nebo
40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií až po dobu 56 dnů nevedlo ke zvýšení
podílu nežádoucích účinků. U zvířat nebyla pozorována žádná toxicita po podání jednorázové dávky
ezetimibu 5 000 mg/kg potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů v kombinaci s jinými léčivy, ATC kód:
C10BA
Mechanismus účinku

Přípravek Nustendi obsahuje kyselinu bempedoovou a ezetimib, dvě složky snižující hladinu LDL-C
se vzájemně komplementárními mechanismy účinku. Přípravek Nustendi snižuje zvýšenou hladinu
LDL-C prostřednictvím dvojité inhibice syntézy cholesterolu v játrech a absorpce cholesterolu ve
střevě.

Kyselina bempedoová
Kyselina bempedoová je inhibitor adenosintrifosfát citrát lyázy prostřednictvím inhibice syntézy cholesterolu v játrech. ACL je upstream enzym 3-hydroxy-3-methyl-
glutaryl-koenzym A vyžaduje aktivaci koenzymu A na ETC-1002-CoA. ACSVL1 je vylučována primárně játry a ne kosterním svalstvem. Inhibice ACL
ETC-1002-CoA vede k snížené syntéze cholesterolu v játrech a snižuje hladinu LDL-C v krvi
prostřednictvím up regulace receptorů lipoproteinů o nízké hustotě. Inhibice ACL pomocí
ETC-1002-CoA navíc vede k souběžné supresi biosyntézy mastných kyselin v játrech.

Ezetimib
Ezetimib snižuje hladinu cholesterolu v krvi tím, že inhibuje absorpci cholesterolu tenkým střevem.
Molekulárním cílem ezetimibu je podle všeho přenašeč sterolů Niemann-Pick C1-Like 1 který se podílí na vstřebávání cholesterolu a fytosterolů tenkým střevem. Ezetimib se lokalizuje
u kartáčového lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, čímž vede k poklesu přenosu
cholesterolu ze střeva do jater.

Farmakodynamické účinky

Podávání kyseliny bempedoové a ezetimibu samostatně a v kombinaci s dalšími lipidy modifikujícími
léčivými přípravky snižuje hladinu LDL-C, non-HDL cholesterolu cholesterol, non-HDL-Cu pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií.

Jelikož u pacientů s diabetem existuje zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění, klinická hodnocení s kyselinou bempedoovou zahrnovala pacienty s diabetem mellitem.
V podskupině pacientů s diabetem byly pozorovány nižší hodnoty HbA1c ve srovnání s placebem
kyselinou bempedoovou a placebem a nebyly zaznamenány žádné rozdíly v podílech hypoglykemie.

Elektrofyziologie srdce
V případě kyseliny bempedoové bylo provedeno hodnocení QT. Dávka 240 mg doporučené dávky
Účinek ezetimibu nebo kombinovaného režimu přípravku Nustendi na interval QT dosud nebyl
vyhodnocen.
Klinická účinnost a bezpečnost

U ezetimibu 10 mg byl pozorován účinek snížení frekvence kardiovaskulárních příhod. Účinek
kyseliny bempedoové na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost nebyl stanoven.

Účinnost přípravku Nustendi byla posouzena analýzou citlivosti 301 pacientů, kterým byla léčba
podávána v rámci Studie 1002-053. V rámci této analýzy byly vyloučeny veškeré údaje z 3 zařízení
režimech. Studie měla podobu 4ramenného, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného
12týdenního klinického hodnocení s paralelními skupinami pacientů s vysokým kardiovaskulárním
rizikem a hyperlipidemií. Pacienti randomizovaní 2 : 2 : 2 : 1 užívali buď přípravek Nustendi
perorálně v dávce 180 mg/10 mg denně ezetimib 10 mg denně tolerované statinové terapii. Maximální tolerovaná statinová terapie mohla mít podobu režimů
statinové terapie jiných než denní dávka nebo nepodávání statinu. Pacienti byli seřazeni podle
kardiovaskulárního rizika a výchozí intenzity statinové terapie. Pacienti na simvastatinu v dávce
40 mg denně nebo vyšší nebyli do hodnocení zahrnuti.

Charakteristiky demografie a výchozích onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými rameny
vyrovnané. Celkově průměrný věk ve výchozím bodě činil 64 let věku 65 let nebo starších, 50 % tvořily ženy, 81 % subjektů byli běloši, 17 % černoši, 1 % Asiati a 1 %
ostatní. V době randomizace 61 % pacientů na přípravku Nustendi, 69 % pacientů na kyselině
bempedoové, 63 % pacientů na ezetimibu a 66 % pacientů na placebu užívalo statinovou terapii;
u 36 % pacientů na přípravku Nustendi, 35 % pacientů na kyselině bempedoové, 29 % pacientů na
ezetimibu a 41 % pacientů na placebu se jednalo o vysoce intenzivní statinovou terapii. Průměrná
výchozí hladina LDL-C činila 149,7 mg/dl
Od výchozího bodu do 12. týdne přípravek Nustendi významně snížil hladinu LDL-C ve srovnání
s placebem LDL-C byly pozorovány již ve 4. týdnu a účinnost byla zachována po celou dobu hodnocení.
Přípravek Nustendi také významně snížil hladiny non-HDL-C, apo B a TC
Tabulka 2: Účinky léčby přípravkem Nustendi na lipidové parametry pacientů s vysokým
kardiovaskulárním rizikem a hyperlipidemií v základních režimech statinové terapie změna od výchozího bodu do 12. týdne v % Nustendi 
n=Kyselina bempedoová 
n=Ezetimib 
㄰n=Placebo
n=LDL-C, n 86 88 86 Průměr vypočtený
LS -36,2 non-HDL-C, n 86 88 86 Průměr vypočtený
LS -31,9 apo B, n 82 85 84 Průměr vypočtený
LS -24,6 TC, n 86 88 86 Průměr vypočtený
LS -26,4 apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké
hustotě; LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.
Základní statin: atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin.

Podávání kyseliny bempedoové na pozadí terapie ezetimibem
Studie 1002-048 měla podobu multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem
kontrolovaného 12týdenního klinického hodnocení s cílem vyhodnotit účinnost kyseliny bempedoové
oproti placebu ve snížení hladiny LDL-C jako doplňku ezetimibu u pacientů se zvýšenou hladinou
LDL-C a anamnézou statinové intolerance neschopných tolerovat vyšší než nejnižší schválenou
počáteční dávku statinu. Do hodnocení bylo zahrnuto 269 pacientů randomizovaných 2 : 1 k užívání
kyseliny bempedoové 12 týdnů.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let 61 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asiati a 1 % ostatní. Průměrná výchozí
hladina LDL-C činila 127,6 mg/dl kyselině bempedoové oproti 28 % na placebu statinovou terapii v dávkách nižších nebo rovných
nejnižším schváleným dávkám. Podávání kyseliny bempedoové pacientům se základní terapií
ezetimibem významně snížilo hladinu LDL-C od výchozího bodu do 12. týdne ve srovnání
s kombinací placeba a ezetimibu ezetimibem také významně snížilo hladiny non-HDL-C, apo B a TC
Tabulka 3: Účinky léčby kyselinou bempedoovou ve srovnání s placebem u pacientů se
statinovou intolerancí na pozadí terapie ezetimibem 12. týdne v procentech Studie 1002-Kyselina bempedoová
180 mg + základní ezetimib
10 mg
n=Placebo + základní
ezetimib 10 mg
n=LDL-Ca, n 175 Průměr vypočtený LS -23,5 5,non-HDL-Ca, n 175 Průměr vypočtený LS -18,4 5,apo Ba, n 180 Průměr vypočtený LS -14,6 4,TCa, n 176 Průměr vypočtený LS -15,1 2,apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě;
LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.
Základní statin: atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin
a. Změna v procentech od výchozího bodu byla analyzována pomocí analýzy kovariance a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Nustendi u všech podskupin pediatrické populace při léčbě zvýšeného cholesterolu informace o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nustendi
Biologická dostupnost tablet přípravku Nustendi byla obdobná jako při společném podávání
jednotlivých tablet. Hodnoty Cmax kyseliny bempedoové a jejího aktivního metabolitu byly u přípravků obdobné, ale hodnoty Cmax ezetimibu a ezetimib-glukuronidu byly přibližně o 13 %,
respektive 22 % nižší u přípravku Nustendi ve srovnání s jednotlivými tabletami při společném
podávání. Vzhledem k obdobnému celkovému rozsahu expozice ezetimibu a ezetimib-glukuronidu

Při souběžném podávání ezetimibu s kyselinou bempedoovou nebyla pozorována žádná klinicky
významná farmakokinetická interakce. AUC a Cmax celkového ezetimibu glukuronidová formapodání jednorázové dávky ezetimibu s kyselinou bempedoovou v ustáleném stavu. K tomuto zvýšení
došlo pravděpodobně v důsledku inhibice OATP1B1 kyselinou bempedoovou, což vede ke snížení
vychytávání a následně sníženému odbourávání ezetimib-glukuronidu v játrech. AUC a Cmax
ezetimibu se zvýšily o méně než 20 %.

Kyselina bempedoová
Farmakokinetické údaje naznačují, že kyselina bempedoová je vstřebána do maximální koncentrace
s mediánovým časem 3,5 hodiny při podání ve formě tablet přípravku Nustendi 180 mg. Uvedené
farmakokinetické parametry kyseliny bempedoové jsou průměrné [směrodatná odchylka deviation, SDaktivováno intracelulárně prostřednictvím ACSVL1 na ETC-1002-CoA. Cmax a AUC v ustáleném
stavu po podání několika dávek pacientům s hypercholesterolemií činily 24,8 348 lineární v rozmezí 120 mg až 220 mg. Ve farmakokinetice bempedoové kyseliny nebyly pozorovány
žádné změny závislé na čase po opakovaném podání doporučené dávky, přičemž ustáleného stavu
bylo u kyseliny bempedoové dosaženo po 7 dnech. Průměrný akumulační poměr kyseliny
bempedoové byl přibližně 2,3násobný.

Ezetimib
Po perorálním podání je ezetimib velmi rychle vstřebán a ve velké míře konjugován na
farmakologicky aktivní fenolový glukuronid u ezetimib-glukuronidu dosaženo po 1 až 2 hodinách a u ezetimibu po 4 až 12 hodinách. Absolutní
biologická dostupnost ezetimibu nemůže být stanovena, jelikož tato sloučenina je prakticky
nerozpustná v médiu na bázi vody vhodném k injekci. Ezetimib ve velké míře podléhá enterohepatické
cirkulaci, přičemž u něj lze pozorovat několik vrcholů.

Vliv stravy
Po podání přípravku Nustendi zdravým subjektům spolu s vysoce kalorickou snídaní obsahující velké
množství tuku byly AUC kyseliny bempedoové a ezetimibu srovnatelné se stavem nalačno. Ve
srovnání se stavem nalačno sytý stav vedl ke 30% a 12% snížení Cmax kyseliny bempedoové, resp.
ezetimibu. Ve srovnání se stavem nalačno sytý stav vedl ke 12% a 42% snížení AUC, resp. Cmax
ezetimib-glukuronidu. Tento vliv stravy není považován za klinicky významný.

Distribuce

Kyselina bempedoová
Zdánlivý distribuční objem 99,3 % kyseliny bempedoové, 98,8 % jejího glukuronidu a 99,2 % jejího aktivního metabolitu,
ESP15228. Kyselina bempedoová se nepřenáší do červených krvinek.

Ezetimib
Na lidské plazmatické bílkoviny se váže 99,7 % ezetimibu a 88 % až 92 % ezetimib-glukuronidu.

Biotransformace

Kyselina bempedoová
Studie metabolismu in vitro naznačují, že kyselina bempedoová ani její formy aktivního metabolitu
a glukoronidu nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 ani je neinhibují, ani neindukují.

Primární cesta odbourávání kyseliny bempedoové je jejím metabolismem na acyl glukuronid. Kyselina
bempedoová je také reverzibilně konvertována na aktivní metabolit na základě aktivity aldo-keto reduktázy v lidských játrech pozorované in vitro. Průměrný poměr AUC
metabolitu / výchozího léku u ESP15228 po podání opakované dávky činil 18 % a v průběhu času
zůstával konstantní. In vitro jsou jak kyselina bempedoová, tak i ESP15228 konvertovány
prostřednictvím UGT2B7 na neaktivní glukuronidové konjugáty. Kyselina bempedoová, ESP15228 a
jejich příslušné konjugované formy byly detekovány v plazmě, přičemž kyselina bempedoová byla
zodpovědná za většinu ESP15228 a jeho glukuronid představovaly 10 %, respektive 11 % AUC0-48 h v plazmě.

Cmax a AUC v ustáleném stavu ekvipotentního aktivního metabolitu u pacientů s hypercholesterolemií činily 3,0
Ezetimib
V preklinických studiích bylo prokázáno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu Pmetabolizující léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léky, o nichž by bylo známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou. Ezetimib je metabolizován primárně v tenkém střevě a
v játrech glukoronidovou konjugací metabolismus glukuronid jsou hlavní sloučeniny derivované z léku detekované v plazmě a tvoří přibližně 10 % až
20 %, respektive 80 % až 90 % celkového obsahu léku v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid jsou
z plazmy odbourávány pomalu, přičemž existují důkazy významné enterohepatické recirkulace.

Eliminace

Kyselina bempedoová
Clearance analýzou pacientů s hypercholesterolemií činila 12,1 ml/min při dávkování jednou denně, renální
clearance nezměněné kyseliny bempedoové při tom představovala méně než 2 % celkové clearance.
Průměrný
Po podání jednorázové dávky 240 mg kyseliny bempedoové dávkypředevším ve formě konjugátu kyseliny bempedoové acyl glukuronidu, a 25,4 % bylo nalezeno ve
stolici. Méně než 5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněná kyselina bempedoová ve stolici
a moči dohromady.

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu a ezetimib-glukuronidodběrové období bylo přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity nalezeno ve stolici, respektive
v moči. Po 48 hodinách nebyla v plazmě žádná detekovatelná úroveň radioaktivity. Poločas ezetimibu
a ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Kyselina bempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempeoové byla vyhodnocena populační farmakokinetickou analýzou
spojených údajů ze všech klinických hodnocení kyseliny bempedoové v ustáleném stavu a ve farmakokinetické studii jednorázové dávky na
subjektech s různou úrovní funkce ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla
průměrná expozice kyselině bempedoové vyšší u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin, a to 1,4krát
Pokud jde o pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin, jsou k dispozici omezené informace; ve studii
s jednorázovou dávkou se AUC kyseliny bemdepoové u pacientů ledvin Do klinických studií přípravku Nustendi nebyli zahrnuti pacienti v konečném stádiu onemocnění
ledvin
Ezetimib
Po podání jednorázové dávky 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin průměrná CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2ve srovnání se zdravými subjekty pacient v této studii cyklosporinu
Porucha funkce jater
Léčba přípravkem Nustendi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater, jelikož účinky zvýšené expozice ezetimibu nejsou známy.

Kyselina bempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempedoové a jejího metabolitu s normální funkcí jater nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater Childa-Pughajater byly průměrné Cmax a AUC kyseliny bempedoové o 11 %, respektive o 22 % nižší u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater a o 14 %, respektive 16 % u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater. Nepředpokládá se, že by toto vedlo k nižší účinnosti. Kyselina bempedoová nebyla
hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Ezetimib
Po podání jednorázové dávky 10 mg ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu zvýšila
přibližně 1,7krát u pacientů s lehkou poruchou funkce jater se zdravými subjekty. Ve 14denní studii několika dávek poruchou funkce jater přibližně 4krát vyšší než u zdravých subjektů 1. den i ve 14. dni.

Jiné zvláštní skupiny pacientů

Kyselina bempedoová
Z 3 621 pacientů léčených kyselinou bempedoovou v placebem kontrolovaných studiích bylo 2 těmito pacienty a mladšími pacienty.

Farmakokinetika kyseliny bempedoové nebyla ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou. Statisticky
významným kovariátem byla tělesná hmotnost. Nejnižší kvartil tělesné hmotnosti asociován s přibližně o 30 % vyšší expozicí. Zvýšená expozice nebyla klinicky významná
a nedoporučuje se žádná úprava dávky na základě hmotnosti.

Ezetimib

Geriatrie
Ve studii několika dávek ezetimibu podávaného v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů byly
koncentrace celkového ezetimibu v plazmě asi 2krát vyšší u starších srovnání s mladšími subjekty. Snížení hladiny LDL-C a bezpečnostní profil jsou u starších a mladých
subjektů léčených ezetimibem srovnatelné.

Pohlaví
Koncentrace celkového ezetimibu v plazmě jsou u žen mírně vyšší než u mužů hladiny LDL-C a bezpečnostní profil jsou u můžu a žen léčených ezetimibem srovnatelné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nustendi

Společné podávání kyseliny bempedoové s dávkami ezetimibu potkanům při celkové systémové
expozici > 50krát vyšší, než je klinická expozice u lidí nezměnilo toxikologický profil kyseliny
bempedoové ani ezetimibu. Kyselina bempedoová v kombinaci s ezetimibem nezměnila účinky na
embryo/fetálním vývojovém profilu kyseliny bempedoové ani ezetimibu.

Kyselina bempedoová

Ve standardní sérii genotoxických studií nebyl identifikován žádný mutagenní ani klastogenní
potenciál kyseliny bempedoové. V celoživotní studii kancerogenity na hlodavcích kyselina
bempedoová zvyšovala incidenci hepatocelulárních tumorů a tumorů folikulů štítné žlázy u potkaních
samců a incidenci hepatocelulárních tumorů u myších samců. Jelikož v celoživotních biologických
zkouškách na hlodavcích se jedná o časté tumory a mechanismus tumorigeneze je sekundární
vzhledem k aktivaci PPAR-alfa specifické pro hlodavce, nepředpokládá se obdobné riziko vzniku
tumorů u člověka.

Nárůst hmotnosti jater a hepatocelulární hypertrofie byly pozorovány pouze u potkanů a byly částečně
reverzibilní po 1 měsíci rekonvalescence při ≥ 30 mg/kg/den nebo 4násobku expozice u lidí při
180 mg. Reverzibilní, neadverzní změny laboratorních parametrů indikující účinky na játra, pokles
parametrů červených krvinek a koagulace a zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu byly
pozorovány u obou druhů při tolerovaných dávkách. Dávka, při které nebyly pozorovány vedlejší
účinky než expozice 180 mg u lidí, a 60 mg/kg/den u opic, asociovaná s 15násobkem expozice 180 mg u lidí.

Kyselina bempedoová nebyla teratogenní ani toxická pro zárodek ani plod březích králíků v dávkách
do 80 mg/kg/den nebo 12násobku systémové expozice 180 mg u lidí. Březí potkaní samice, kterým
byla kyselina bempedoová podávána v dávkách 10, 30 a 60 mg/kg/den v období organogeneze, měly
nižší počet životaschopných plodů a jejich plody vykazovaly sníženou tělesnou hmotnost při
≥ 30 mg/kg/den nebo 4násobku systémové expozice 180 mg u lidí. Při všech dávkách byla pozorována
zvýšená incidence nálezů na kostře plodů expozice 180 mg u lidí. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje vykazovali potkani, kterým byla
v období březosti a laktace podávána kyselina bempedoová v dávkách 5, 10, 20 a 30 mg/kg/den,
nežádoucí maternální účinky při dávkách ≥ 20 mg/kg/den a snížení počtu živých mláďat a přežití
mláďat, zhoršení růstu mláďat, učení a paměti při dávkách ≥ 10 mg/kg/den, při expozici matky
10 mg/kg/den, což je méně než expozice 180 mg u lidí.

Podávání kyseliny bempedoové samcům a samicím potkanů před pářením a samicím potkanů
v průběhu 7. dne gestace vedlo ke změnám estrálního cyklu, snížení počtu žlutých tělísek a nidací
při ≥ 30 mg/kg/den bez účinku na plodnost samců či samic nebo parametry spermatu při 60 mg/kg/den

Ezetimib

Studie chronické toxicity na zvířatech u ezetimibu neodhalily žádné cílové orgány toxických účinků.
U psů léčených ezetimibem žluči zvýšila 2,5násobně až 3,5násobně. Nicméně v jednoroční studii psů, kterým byly podávány
dávky až 300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Významnost těchto údajů pro člověka není známa. Nelze vyloučit, že terapeutické užívání
ezetimibu s sebou může nést riziko tvorby žlučových kamenů.

Ve studiích souběžného podávání ezetimibu a statinů byly pozorované toxické účinky v zásadě tytéž,
které jsou běžně spojovány se statiny. Některé z těchto toxických účinků se projevovaly výrazněji, než
bylo pozorováno při léčbě pouze statiny. To je připisováno farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím v rámci léčby souběžně podávanými léčivy. Myopatie se u potkanů objevovaly pouze po
expozici dávkám několikrát vyšším, než je terapeutická dávka u lidí AUC statinů a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC aktivních metabolitů
Série zkoušek ezetimibu in vivo a in vitro, podávaného samostatně nebo spolu se statiny, neprokázala
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný účinek na plodnost potkaních samců a samic, neprokázal se jako teratogenní
v testech na potkanech a králících a neovlivňoval prenatální ani postnatální vývoj. Ezetimib procházel
placentární bariérou u březích potkanů a králíků, kterým bylo podáváno několik dávek
000 mg/kg/den. Souběžné podávání ezetimibu a statinů u potkanů nebylo teratogenní. U březích
potkaních samic byl pozorován malý počet kosterních deformit snížený počet kaudálních obratlůk embryoletálním účinkům.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Hyprolóza Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-lauryl-sulfát Povidon
Potahová vrstva

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý Hlinitý lak indigokarmínu Glycerol-monooktanodekanoát
Natrium-lauryl-sulfát Hlinitý lak brilantní modře FCF
6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyvinylchlorid Velikosti balení 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
Polyvinylchlorid Velikosti balení 10 × 1, 50 × 1 nebo 100 × 1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 81379 Mnichov
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1424/001 -

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.03.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 85276 Pfaffenhofen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci předloží první PSUR pro tento přípravek do 6 měsíců od jeho
registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety
acidum bempedoicum / ezetimibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje acidum bempedoicum 180 mg a ezetimibum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety
10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet
10 × 1 potahovaná tableta
50 × 1 potahovaná tableta
100 × 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 Mnichov,
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1424/001 10 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/007 14 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/002 28 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/003 30 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/008 84 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/004 90 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/005 98 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/006 100 potahovaných tablet
EU/1/20/1424/009 10 × 1 potahovaná tableta
EU/1/20/1424/010 50 × 1 potahovaná tableta
EU/1/20/1424/011 100 × 1 potahovaná tableta


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nustendi 180 mg/10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety
acidum bempedoicum / ezetimibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Daiichi-Sankyo

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety
acidum bempedoicum / ezetimibum



Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Nustendi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nustendi užívat
3. Jak se přípravek Nustendi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Nustendi uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Nustendi a k čemu se používá


Co je přípravek Nustendi a jak funguje

Nustendi je léčivý přípravek, který snižuje hladinu „špatného“ cholesterolu cholesterol
Přípravek Nustendi obsahuje dvě léčivé látky, které snižují Vaši hladinu cholesterolu dvěma způsoby:
• kyselina bempedoová snižuje produkci cholesterolu v játrech a zvyšuje odbourávání LDL-
cholesterolu z krve;
• ezetimib působí ve střevě a snižuje množství cholesterolu vstřebávaného z potravy.

K čemu se přípravek Nustendi používá

Přípravek Nustendi se podává dospělým s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií,
což jsou onemocnění způsobující vysokou hladinu cholesterolu v krvi. Užívá se jako doplněk diety ke
snížení hladin cholesterolu.

Přípravek Nustendi se podává:
• pokud jste užívalcholesterolu• pokud jste užíval• jako náhrada kyseliny bempedoové a ezetimibu, pokud jste tyto léky užívaltabletách.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nustendi užívat

Neužívejte přípravek Nustendi

• jestliže jste alergickýtohoto léčivého přípravku • jestliže jste těhotná;
• jestliže kojíte;
• jestliže užíváte více než 40 mg simvastatinu denně cholesterolu• společně se statinem, pokud máte v současnosti problémy s játry.
• Přípravek Nustendi obsahuje ezetimib. Pokud je přípravek Nustendi podáván společně se
statinem, měldaného statinu.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Nustendi se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem,
• jestliže jste někdy onemocněl• jestliže máte závažné problémy s ledvinami;
• jestliže máte středně závažné nebo závažné problémy s játry. V tomto případě se přípravek
Nustendi nedoporučuje.

Váš lékař by Vám měl provést krevní test, než začnete přípravek Nustendi užívat společně se statinem.
Důvodem je ověření správné funkce vašich jater.

Děti a dospívající

Nepodávejte přípravek Nustendi dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. Použití přípravku Nustendi
nebylo u této věkové skupiny zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek Nustendi

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalz léků s následujícími léčivými látkami:
• atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin hladiny cholesterolu a známé jako statinyPři společném užívání statinu a přípravku Nustendi se může zvýšit riziko onemocnění svalů.
O jakékoli neobjasněné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti ihned informujte svého lékaře.
• bosentan • fimasartan • asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir • fenofibrát O užívání přípravku Nustendi společně s léčivými přípravky ke snížení hladiny cholesterolu
zvanými fibráty nejsou dostupné žádné informace.
• cyklosporin • kolestyramin ezetimibu.
• léky k prevenci tvorby krevních sraženin, jako warfarin, acenokumarol, fluindion
a fenprokumon.

Těhotenství a kojení

Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná, pokoušíte se otěhotnět nebo si myslíte, že byste
mohla být těhotná, protože existuje možnost, že by mohl ublížit Vašemu nenarozenému dítěti. Pokud
otěhotníte během užívání tohoto léčivého přípravku, okamžitě se obraťte na svého lékaře a přestaňte
přípravek Nustendi užívat.

• Těhotenství
Před zahájením léčby byste si měla ověřit, že nejste těhotná a používáte účinnou antikoncepci
dle doporučení Vašeho lékaře. Pokud užíváte perorální antikoncepci a máte průjem nebo
zvracíte déle než 2 dny, musíte používat alternativní metodu antikoncepce diafragma
Pokud se po zahájení léčby přípravkem Nustendi rozhodnete, že byste chtěla otěhotnět,
informujte svého lékaře, jelikož bude nutné změnit Vaši léčbu.

• Kojení
Neužívejte přípravek Nustendi, pokud kojíte, protože není známo, zda přípravek Nustendi
nepřechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Nustendi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Někteří lidé při užívání přípravku Nustendi nicméně mohou pociťovat závrať. Pokud se domníváte, že
Vaše schopnost reagovat je snížená, vyhněte se řízení dopravních prostředků a obsluze strojů.

Přípravek Nustendi obsahuje laktózu a sodík

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Nustendi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka je jedna tableta denně.

Pokud užíváte kolestyramin, užívejte přípravek Nustendi buď alespoň 2 hodiny před, nebo alespoň
hodiny poté, co si vezmete kolestyramin.

Tabletu spolkněte celou, s jídlem nebo v době mezi jídly.

Jestliže jste užil
Ihned kontaktuje svého lékaře nebo lékarníka.

Jestliže jste zapomněl
Pokud si všimnete, že jste zapomněl• dávku ještě tentýž den, užijte zapomenutou dávku a další den pokračujte další dávkou
v obvyklou dobu.
• dávku z předchozího dne, užijte tabletu v obvyklou dobu a nesnažte se nahradit zapomenutou
dávku.

Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Nustendi, pokud Vám to nepovolil Váš lékař, protože Vaše hladina
cholesterolu by se mohla znovu zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Ihned se obraťte na svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících vážných nežádoucích
účinků • svalová bolest nebo slabost
• nažloutlá pleť a oči, bolest břicha, tmavá moč, oteklé kotníky, snížená chuť k jídlu a únava
mohou být příznaky problémů s játry
• alergické reakce včetně vyrážky a kopřivky; vystouplá červená vyrážka, někdy s terčovitými
lézemi • žlučové kameny nebo zánět žlučníku zvracení• snížení počtu krevních destiček, které může vést k tvorbě modřin/krvácení
Jiné nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s touto frekvencí:

Časté • pokles počtu červených krvinek • pokles hladiny hemoglobinu • zvýšená hladina kyseliny močové v krvi, dna
• snížená chuť k jídlu
• závrať, bolest hlavy
• vysoký krevní tlak
• kašel
• zácpa, průjem, bolest břicha
• nauzea
• sucho v ústech
• nadýmání a plynatost, zánět žaludku • výsledky krevních testů indikující jaterní abnormality
• svalová křeč, svalová bolest, bolest ramen, nohou nebo paží, bolest zad, krevní testy indikující
zvýšené hladiny kreatinkinázy • zvýšená hladina kreatininu a dusíku močoviny v krvi • neobvyklá únava či slabost

Méně časté • návaly horka
• bolest v horní části žaludku, pálení žáhy, špatné trávení
• svědění
• otoky nohou nebo rukou
• bolest krku, bolest na hrudi, bolest
• snížená míra glomerulární filtrace
Není známo • pocit brnění
• deprese
• dušnost

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Nustendi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním
obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Nustendi obsahuje

• Léčivými látkami jsou acidum bempedoicum a ezetimibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje
acidum bempedoicum 180 mg a ezetimibum 10 mg.
• Dalšími složkami jsou:
- monohydrát laktózy - mikrokrystalická celulóza - sodná sůl karboxymethylškrobu laktózu a sodík“- hyprolóza - magnesium-stearát - koloidní bezvodý oxid křemičitý - natrium-lauryl-sulfát sodík“- povidon - částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol hlinitý lak indigokarmínu modře FCF
Jak přípravek Nustendi vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou modré, oválného tvaru a s vyraženým číslem „818“ na jedné straně
a označením „ESP“ na druhé straně. Rozměry tablet: 15 mm × 7 mm × 5 mm.

Přípravek Nustendi se dodává v blistrech z plastu a aluminia v krabičkách po 10, 14, 28, 30, 84, 90, nebo 100 potahovaných tabletách nebo v jednodávkových blistrech v krabičkách obsahujících 10 × 1,
50 × 1 nebo 100 × 1 potahovanou tabletu.

Ve Vaší zemi nemusejí být na trhu všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 81379 Mnichov
Německo

Výrobce

Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 85276 Pfaffenhofen
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
Tél/Tel: +32Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
тел.:Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
Tél/Tel: +32Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel.: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf:Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +31Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf:Daiichi Sankyo Europe GmbH
Τηλ:Daiichi Sankyo Austria GmbH
Tel: +43 Daiichi Sankyo España, S.A.
Tel: +34 91 539 99 Polska
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel.: +49Daiichi Sankyo France S.A.S.
Tél: +33 Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA
Tel: +351 21 Hrvatska 
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Ireland Ltd
Tel: +353Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Sími:Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 Italia 
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Tel: +39Daiichi Sankyo Europe GmbH
Puh/Tel:Daiichi Sankyo Europe GmbH
Τηλ: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +49Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.