Olumiant Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy enzymů způsoboval baricitinib inhibici aktivity JAK1, JAK2, tyrosinkinázy 2 a JAK3 s hodnotami IC5,9; 5,7; 53; resp. >400 nM, v uvedeném pořadí.

Janusovy kinázy pro řadu cytokinů a růstových faktorů, účastnících se hematopoezy, zánětlivých a imunitních funkcí. V
intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce transducers and activators of transcription, STATmoduluje tyto signální dráhy částečnou inhibicí enzymatické aktivity JAK1 a JAK2, a tím snižuje
fosforylaci a aktivaci STAT.

Farmakodynamické účinky

Inhibice fosforylace STAT3 indukovaná IL-Podání baricitinibu vedlo k na dávce závislé inhibici fosforylace STAT3 indukované IL-6 v plné krvi
zdravých subjektů, přičemž maximální inhibice byla zjištěna po 2 hodinách po podání, a k návratu k
inhibici blízké výchozímu stavu došlo do 24 hodin.

Imunoglobuliny
Průměrné hodnoty IgG, IgM a IgA v séru se do 12 týdnů po zahájení léčby snížily a zůstaly stabilní na
nižších hodnotách než výchozích v průběhu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny
imunoglobulinů v rozmezí normálních referenčních hodnot.

Lymfocyty
Průměrný absolutní počet lymfocytů se do 1 týdne po zahájení léčby zvýšil, do týdne 24 se navrátil k
výchozí hodnotě a poté zůstal stabilní v průběhu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny počtu
lymfocytů v rozmezí normálních referenčních hodnot.

C-reaktivní protein
U pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován pokles C-reaktivního proteinu
Kreatinin
V klinických hodnoceních způsobil baricitinib po dvou týdnech léčby průměrné zvýšení hladin kreatininu
v séru o 3,8 μmol/l, hladiny poté zůstaly stabilní. Může se jednat o důsledek inhibice sekrece kreatininu v
renálních tubulech způsobené baricitinibem. Následkem toho mohou být odhadované hodnoty
glomerulární filtrace založené na měření koncentrace kreatininu v séru mírně snížené, aniž by ve
skutečnosti došlo ke snížení renálních funkcí nebo k výskytu nežádoucích účinků postihujících ledviny. U
alopecia areata se průměrné hladiny kreatininu v séru zvyšovaly do týdne 52. U atopické dermatitidy a u
alopecia areata byl baricitinib spojen se snížením cystatinu C glomerulární filtrace
In vitro modely kůže
V in vitro modelu lidské kůže vystavené prozánětlivým cytokinům baricitinib v epidermálních keratinocytech expresi pSTAT3 a zvýšil expresi filaggrinu – proteinu, který
hraje roli ve funkci kožní bariéry a v patogenezi atopické dermatitidy.

Studie s vakcínami

Vliv baricitinibu na imunitní odpověď po podání neživé vakcíny byl hodnocen u 106 pacientů s
revmatoidní artritidou stabilně léčených 2 nebo 4 mg baricitinibu, kteří dostali inaktivovanou vakcínu
proti pneumokokovým onemocněním nebo tetanu. Většina těchto pacientů methotrexátem. Z celkové populace vedla pneumokoková vakcinace k uspokojivé IgG imunitní odpovědi
u 68 % uspokojivé IgG imunitní odpovědi na vakcinaci proti tetanu.

Klinická účinnost

Revmatoidní artritida
Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny ve 4 randomizovaných
dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně závažnou až
závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR/EULAR 2010 tabulka 3Všichni pacienti, kteří dokončili účast v těchto studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné
rozšířené studie s další léčbou v trvání až 7 let.

Tabulka 3. Souhrn klinického hodnocení

Název
studie
3RSXODFHLéčebná ramena Souhrn hlavních výsledných ukazatelů
RA-BEGIN
Dosud
neléčení
MTX
• Baricitinib 4 mg jednou denně
• Baricitinib 4 mg jednou denně +
MTX
• MTX
• Primární cílový parametr: ACR• Fyzické funkce • Rentgenologická progrese • Nízká aktivita onemocnění a remise 剁MTX-IR
• Baricitinib 4 mg jednou denně
• Adalimumab 40 mg s.c. jednou
za 2 týdny
• Placebo

Všichni pacienti se základní léčbou
MTX
• Primární cílový parametrtýdnu • Fyzické funkce • Rentgenologická progrese • Nízká aktivita onemocnění a remise • Ranní ztuhlost kloubů
RA-BUILD
cDMARD-IR
• Baricitinib 4 mg jednou denně
• Baricitinib 2 mg jednou denně
• Placebo

Se základní léčbou cDMARD5,
pokud mají při vstupu do studie
stabilní dávku cDMARD
• Primární cílový parametrtýdnu • Fyzické funkce • Nízká aktivita onemocnění a remise • Rentgenologická progrese • Ranní ztuhlost kloubů
RA-
BEACON
TNF⠀㔲㜩

• Baricitinib 4 mg jednou denně
• Baricitinib2 mg jednou denně
• Placebo

Se základní léčbou cDMARDs㔀
• Primární cílový parametr: ACR20 v
湵صحح• Fyzické funkce • Nízká aktivita onemocnění a remise
=NUDWN\Rheumatology; SDAI = Zjednodušený index aktivity onemocnění; HAQ-DI = Dotazník zhodnocení
zdravotního stavu-index zneschopnění; mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre
Pacienti, kteří dostali méně než 3 dávky methotrexátu biologickými DMARD
Pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTX Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 cDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; dosud neléčení
biologickými přípravky
Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 bDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; včetně alespoň
jednoho inhibitoru TNF
Nejčastější souběžně podávané cDMARD včetně MTX, hydroxychlorochinu, leflunomidu a
sulfasalazinu

Klinická odpověď

Ve všech studiích měli pacienti léčení baricitinibem 4 mg jednou denně ve 12 týdnech statisticky
významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem
pozorovanou už v týdnu 1. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi
ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň 2 let, včetně dlouhodobé následné rozšířené studie.

Léčba baricitinibem 4 mg, samotným nebo v kombinaci s cDMARD, vedla v porovnání s placebem, MTX
nebo adalimumabem k významnému zlepšení u všech jednotlivých složek ACR včetně bolestivých a
oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a CRP.

Nebyly pozorovány žádné relevantní rozdíly, co se týká účinnosti a bezpečnosti v podskupinách
definovaných typy souběžně podávaných DMARD použitých v kombinaci s baricitinibem.

Remise a nízká aktivita onemocnění

Statisticky významně vyšší podíl pacientů léčených baricitinibem 4 mg nebo remise
Vyšší výskyt remise v porovnání s placebem byl pozorován již v týdnu 4. Remise a nízká aktivita
onemocnění byly zachovány po dobu alespoň 2 let. Údaje z dlouhodobé následné pokračovací studie až do
let sledování ukazují přetrvávající nízkou míru aktivity/remise onemocnění.

Tabulka 4: Odpověď, remise a fyzické funkce

Studie RAPacienti dříve neléčení
MTX
RA-BEAM
Pacienti MTX-IR
RA-BUILD
Pacienti cDMARD-IR
RA-BEACON
Pacienti TNF-IR
Léčebná
䴀吀堀㐀䉁剉
㐀⬠䵔堀

䉁剉
㐀
䅄㐰Q2W
䉁剉
㐀
䉁剉

䉁剉
㐀
NACR20:
ACR50:
ACR70:
DAS28-hsCRP ≤3,2:
Týden 12 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %*** 35 %*** 17 % 36 %*** 39SDAI ≤3,3:
CDAI ≤2,8:
Minimální klinicky významný rozdíl v HAQ-DI Týden 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %***
Týden 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %*** 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %***
Týden 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 %
Poznámka: Podíly respondérů z pacientů původně randomizovaných k léčbě bodech. Pacienti, kteří léčbu přerušili nebo dostali záchrannou léčbu, byli poté považováni za non-
respondéry.
Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = methotrexát; PBO = placebo
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Rentgenologická odpověď

Účinek baricitinibu na progresi strukturálního poškození kloubů byl ve studiích RA-BEGIN, RA-BEAM a
RA-BUILD hodnocen rentgenologicky a posouzen pomocí celkového Sharpova skóre komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Léčba baricitinibem 4 mg měla za následek statisticky významnou inhibici progrese strukturálního
poškození kloubů Podíl pacientů bez rentgenologické progrese placebem významně vyšší u baricitinibu 4 mg.

Tabulka 5. Rentgenologické změny

Studie RA-BEGIN
Pacienti dříve neléčení MTX
RA-BEAM
Pacienti MTX-IR
RA-BUILD
Pacienti cDMARD-IR
Léčebná
䴀吀堀㐀BARI
mg
+ MTX
PBOa

BARI
mg

ADA
40 mg
Q2W
mg
BARI
mg
Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna od výchozího stavu:
Podíl pacientů bez rentgenologické progreseb:
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo
Odpověď fyzických funkcí a výsledky související se zdravotním stavem

Léčba baricitinibem 4 mg samotným nebo v kombinaci s cDMARD vedla k významnému zlepšení
fyzických funkcí RA-BEAM bylo zachováno po dobu až 52 týdnů.

Ve studiích RA-BEAM a RA-BUILD vedla léčba baricitinibem 4 mg k významnému zlepšení
průměrného trvání a závažnosti ranní ztuhlosti kloubů v porovnání s placebem nebo adalimumabem, jak
byly hodnoceny pomocí denních záznamů v elektronických denících pacientů po dobu 12 týdnů.

Ve všech studiích hlásili pacienti léčení baricitinibem zlepšení v kvalitě života hlášené pacientem, měřené
pomocí stručného formuláře – Short Form skóre fyzické komponenty – Physical Component Score a únavy měřené pomocí funkčního hodnocení
léčby chronického onemocnění – skóre únavy – Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-
Fatigue score
Baricitinib 4 mg vs. 2 mg
Rozdíly v účinnosti mezi dávkou 4 mg a 2 mg byly nejpatrnější v populaci bDMARD-IR u které bylo statisticky významné zlepšení komponent indexu ACR – počtu oteklých kloubů, počtu
bolestivých kloubů a FW – zjištěno u baricitinibu 4 mg v porovnání s placebem v týdnu 24, ale nikoli u
baricitinibu 2 mg v porovnání s placebem. Kromě toho byl nástup účinku ve studii RA-BEACON i ve
studii RA-BUILD rychlejší a stupeň účinku byl obvykle vyšší ve skupinách s dávkou 4 mg v porovnání s
mg.

V dlouhodobé následné rozšířené studii byli pacienti ze studií RA-BEAM, RA-BUILD a RA-BEACON, u
kterých bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění nebo remise baricitinibem 4 mg jednou denně, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem v poměru 1:1 k
pokračování s dávkou 4 mg jednou denně nebo ke snížení dávky na 2 mg jednou denně. U většiny
pacientů zůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise podle skóre CDAI:
• V týdnu 12: 451/498 mg • V týdnu 24: 434/498 mg • V týdnu 48: 400/498 mg • V týdnu 96: 347/494 mg
U většiny pacientů, u kterých po snížení dávky nezůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo
remise, mohlo být znovu dosaženo kontroly onemocnění po opětovném zvýšení dávky na 4 mg.

Dospělí s atopickou dermatitidou
Bezpečnost a účinnost baricitinibu v monoterapii nebo v kombinaci s topickými kortikosteroidy corticosteroids, TCSkontrolovaných studiích fáze III v trvání 16 týdnů 568 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou podle skóre
Celkového hodnocení zkoušejícím plochy a závažnosti ekzému povrchu těla nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali topické léčivé přípravky. Pacientům byla povolena
záchranná léčba non-respondéry. Na počátku studie BREEZE-AD7 byli všichni pacienti léčeni současnou topickou
kortikosteroidní terapií a bylo jim povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Všichni pacienti,
kteří dokončili tyto studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné pokračovací studie

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III BREEZE-AD4 hodnotila
účinnost baricitinibu v kombinaci s topickými kortikosteroidy po dobu až 52 týdnů u 463 pacientů se
středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, u kterých selhal, nebyl tolerován anebo byl
kontraindikován perorální cyklosporin.

Výchozí charakteristiky

V placebem kontrolovaných studiích fáze III léčebných skupinách 37 % žen, 64 % pacientů bylo kavkazské, 31 % asijské a 0,6 % černošské rasy a
průměrný věk byl 35,6 roků. V těchto studiích mělo 42 % až 51 % pacientů výchozí skóre IGA 4 atopická dermatitidaVýchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí 29,6 až 33,5; výchozí průměrná hodnota na Numerické
hodnotící škále svědění Dermatologického indexu kvality života výchozí průměrné celkové skóre Nemocniční škály úzkosti a deprese scale, HADS
Klinická odpověď

16týdenní studie monoterapie Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl odpovědi
IGA 0 nebo 1 s placebem v týdnu 16 hodnoty do týdne 16.

Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl zlepšení
skóre Itch NRS o ≥ 4-body ve srovnání s placebem BREEZE-AD1 a -AD2, a již v týdnu 2 ve studii BREEZE-AD7; p < 0,002
Účinky léčby v podskupinách léčby včetně imunosupresiv
Tabulka 6. Účinnost baricitinibu v týdnu 16
Monoterapie Kombinace s TCS
Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-ADLéčebná
䉁剉
㐀䉁剉
㐀+ TCS
BARI
mg +
TCS
䉁剉
㐀TCS
% respondérů㐀ⰸ䔀% respondérůItch NRS
⠀穬数≥ 4 bodyrespondérůc,d
7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0**
BARI = baricitinib; PBO = placebo
* statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu,
** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu.
a Úplný soubor analýzy b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4.
c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli
považováni za non-respondéry.
d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení Itch NRS ≥ 4
Obrázek 1. Průměrná procentuální změna EASI od výchozí hodnoty
LS = metoda nejmenších čtverců * statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu,
** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu.
a Úplný soubor analýzy Data získaná po nasazení záchranné léčby nebo po vysazení léčivého přípravku byla považována za
chybějící. Hodnoty LS jsou převzaty z analýz smíšeného modelu opakovaných měření Repeated Measures, MMRM
Udržení odpovědi

Pro vyhodnocení udržení odpovědi bylo 1 373 subjektů léčených baricitinibem po dobu 16 týdnů ve
studiích BREEZE-AD1 zařazení do dlouhodobé pokračovací studie BREEZE-AD3. Údaje jsou k dispozici po dobu až 68 týdnů
kumulativní léčby u pacientů z BREEZE-AD1 a BREEZE-AD2 a po dobu až 32 týdnů kumulativní léčby
u pacientů z BREEZE-AD7. Pokračující odpověď byla pozorována u pacientů s alespoň nějakou odpovědí

Kvalita života/výsledky hlášené pacienty u atopické dermatitidy

V obou studiích s monoterapií hlášené výsledky včetně Itch NRS, spánku Tabulka 7
Tabulka 7. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty z monoterapie baricitinibem a z kombinace
baricitinibu s TCS v týdnu 16
Monoterapie Kombinace s TCS
Studie BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-ADLéčebná skupina䉁剉
㐀䉁剉
㐀TCS
BARI
mg +
TCS
䉁剉
㐀TCS
zlepšení ≥ 2 body,
% respondérů挬搀
ᄁⰀ㠠Změna NRS
扯průměr -0,–1,–1,93**
⠀〬阀〬㠶
⠀〬阀⠀〬阀2,49**
⠀〬阀⠀〬阀㌬⠀〬阀㌬㜳⨀
⠀〬Změna DLQI,
průměr -2,–4,30*
–6,76*
–3,–7,44*
–7,56*
–5,–7,50*
–8,89*
⠀〬㔸Změna HADS,
průměr -1,–3,22*

–3,56*
–1,–2,–3,71*
–3,–4,75*
–5,12*
BARI = baricitinib; PBO = placebo
* statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu,
** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu.
a Úplný soubor analýzy b Uvedené výsledky představují průměrnou změnu shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za
chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními Repeated Measures, MMRMc ADSS položka 2: Počet nočních probuzení způsobených svěděním.
d Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli
považováni za non-respondéry. Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení

Klinická odpověď u pacientů, kteří již byli léčeni cyklosporinem anebo u kterých je cyklosporin
kontraindikován
Do studie bylo zařazeno celkem 463 pacientů, u kterých perorální cyklosporin buď selhal nebyl tolerován pacientů, kteří dosáhli EASI 75 v týdnu 16. Primární a některé z nejdůležitějších sekundárních cílových
parametrů v týdnu 16 jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Účinnost baricitinibu v kombinaci s TCSa v týdnu 16 ve studii BREEZE-AD4
Studie BREEZE-ADLéčebná
─17,2 27,6 31,5**
IGA 0 nebo 1,
% respondérůc,e
9,7 15,1 21,7*
Itch NRS % respondérůc,f
8,2 * 38,2**
=PQD–4,95 –7,95*
⠀〬㜰㔀䉁剉⨀⨪inhibitory kalcineurinu.
b Úplný soubor analýzy c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli
považováni za non-respondéry.
d Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány
za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními Repeated Measures, MMRMe Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 f Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení Itch NRS ≥ 4
Alopecia areata
Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byla hodnocena v jedné adaptivní studii fáze
II/III fáze III BRAVE-AA2 byly randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 36týdenní studie
s prodlouženým sledováním po dobu až 200 týdnů. V obou studiích fáze III byli pacienti randomizováni k
placebu, 2 mg nebo 4 mg baricitinibu v poměru 2:2:3. Zařazeni mohli být dospělí pacienti ve věku od let do 60 let u mužů a ve věku od 18 let do 70 let u žen, se současnou epizodou závažné alopecia areata
trvající déle než 6 měsíců let nemohli být zařazeni, pokud nebyly během posledních 8 let na postižených oblastech kštice
pozorovány epizody opětovného růstu. Jedinými povolenými souběžnými terapiemi alopecia areata byly
finasterid roztok na řasy, pokud byly při vstupu do studie ve stabilní dávce.

Obě studie hodnotily jako primární cíl podíl subjektů, kteří dosáhli skóre SALT Toolobočí a řas dle hodnocení zkoušejícího pomocí 4bodové stupnice Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™
Výchozí charakteristiky

Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 zahrnovaly 1 200 dospělých pacientů.
Průměrný věk byl ve všech léčebných skupinách 37,5 let, 61 % pacientů byly ženy. Průměrná doba trvání
alopecia areata od nástupu a průměrná doba trvání současné epizody vypadávání vlasů byla 12,2 a 3,roku, v tomto pořadí. Střední skóre SALT ve studiích bylo 96 přibližně 44 % pacientů mělo alopecia universalis. Ve všech studiích mělo při vstupu do studie 69 %
pacientů významnou nebo úplnou ztrátu chloupků obočí a 58 % mělo významnou nebo úplnou ztrátu řas,
hodnocenou skórem 2 nebo 3 dle ClinRO Measures obočí a řas. Přibližně 90 % pacientů dostalo alespoň
jednu léčbu alopecia areata někdy před vstupem do studií a 50 % dostalo alespoň jedno systémové
imunosupresivum. Použití povolené souběžné léčby alopecia areata bylo během studií hlášeno pouze u
4,3 % pacientů.

Klinická odpověď

V obou studiích významně větší podíl pacientů randomizovaných na baricitinib 4 mg jednou denně
dosáhnul SALT ≤ 20 v týdnu 36 ve srovnání s placebem, a to již od týdne 8 ve studii BRAVE-AA1 a
týdne 12 ve studii BRAVE-AA2. Konzistentní účinnost byla pozorována u většiny sekundárních cílových
parametrů
Účinky léčby v podskupinách onemocnění, délka aktuální epizody alopecia areatav týdnu 36.

Tabulka 9: Účinnost baricitinibu do týdne 36 ve sloučených studiích účinnosta do týdne 36
Sloučená data z BRAVE-AA1 fáze II/III placebo
n=baricitinib 2 mg
n=baricitinib 4 mg
n=SALT ≤SALT ≤ztrátu ochlupení obočí se zlepšením o
≥穴od výchozí hodnoty v týdnu 36b
4,3 % 12,0 % 33,9Změna průměr Změna průměr ClinRO = výsledek hlášený lékařem a Sloučená populace pro účinnost do týdne 36. Všichni pacienti zařazení do části fáze III studie BRAVE-
AA1 a do studie BRAVE-AA2.
* Výsledky sloučené analýzy jsou v souladu s výsledky jednotlivých studií.
** Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu v grafickém testovacím schématu v každé jednotlivé
studii.
b Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥ 2: 236 240 ztrátu očních řas ≥ 2: 186 Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách.
c Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou
n=256
Obrázek 2: Podíl pacientů se SALT ≤ 20 do týdne
**hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,001.

Účinnost do 52. týdne

Podíl pacientů léčených baricitinibem, kteří dosáhli SALT ≤ 20, se po týdnu 36 dále zvyšoval a v týdnu dosáhl 39,0 % pacientů užívajících baricitinib 4 mg. Výsledky subpopulací dle výchozích hodnot
závažnosti onemocnění a trvání epizody byly v týdnu 52 konzistentní s těmi pozorovanými v týdnu 36 a s
výsledky v celkové populaci studie.

Sub-studie snižování dávky

Ve studii BRAVE-AA2 byli pacienti, kteří od počáteční randomizace dostávali baricitinib 4 mg jednou
denně a v týdnu 52 dosáhli SALT ≤20, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby
pokračovali v dávce 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Výsledky ukazují, že
96 % pacientů, kteří zůstali na baricitinibu 4 mg, a 74 % pacientů, kteří byli re-randomizováni na
baricitinib 2 mg, si udrželo odpověď v týdnu 76.

Juvenilní idiopatická artritida
Program klinického vývoje baricitinibu pro juvenilní idiopatickou artritidu sestával z jedné dokončené
pivotní studie fáze III studie bezpečnosti
JUVE-BASIS byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s randomizovaným vysazením
baricitinibu při podávání jednou denně pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 2 let do
méně než 18 let, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali léčbu alespoň konvenčním syntetickým nebo biologickým DMARD. Zahrnuti byli pacienti s polyartikulární juvenilní
idiopatickou artritidou idiopatickou artritidou s prodlouženým oligoartikulárním průběhem, juvenilní idiopatickou artritidou
související s entezitidou a juvenilní psoriatickou artritidou, definovanými podle kritérií Mezinárodní ligy
asociací pro revmatologii se účastnili studie JUVE-BASIS, byli způsobilí k zařazení do studie JUVE-X.

Ve studii JUVE-BASIS pacienti dostávali otevřenou léčbu baricitinibem jednou denně po dobu přibližně
12 týdnů od výchozího stavu. Pacienti ve věku 2 až méně než 9 let dostávali 2 mg denně a pacienti ve
věku 9 až méně než 18 let dostávali 4 mg denně, aby bylo dosaženo ekvivalentní expozice vůči dávce mg u dospělých. V týdnu 12 byla u každého pacienta posouzena odpověď na léčbu PedACR30dostávali placebo nebo aby zůstali na stejné dávce baricitinibu ve 32týdenní dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované fázi. Pacienti, kteří nedosáhli PedACR30, dostali možnost vstoupit do studie JUVE-X.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii JUVE-BASIS byl čas do vzplanutí onemocnění od
začátku období DBW do konce období DBW.

Výchozí charakteristiky

Do studie JUVE-BASIS bylo zařazeno celkem 220 pacientů. Z toho 163 způsobilých k randomizaci do období DBW buď k baricitinibu juvenilní idiopatické artritidy, 50 s juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a s juvenilní psoriatickou artritidou.

Ve studii JUVE-BASIS byl průměrný věk 13 let pacientů ve věkových skupinách byl následující: 2 až <6 let: n=6; 6 až <9 let: n=9; 9 až <12 let: n=30; a
12 až <18 let: n=175.

Průměrná doba od diagnózy juvenilní idiopatické artritidy uváděná všemi pacienty ve studii byla 4 roky.
Použití souběžných terapií bylo v období DBW ve všech léčebných skupinách podobné souběžné csDMARD zahrnovaly MTX, sulfasalazin a leflunomidvýchozím bodě na MTX.

Klinická odpověď

Ve studii JUVE-BASIS měla skupina pacientů léčených baricitinibem významně delší dobu do vzplanutí
onemocnění ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo baricitinibem dosáhlo během období DBW hodnoty PedACR 30/50/70/90/100, ve srovnání s placebem.

Obrázek 3. Doba do vzplanutí onemocnění během období DBW

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; NA = neuplatňuje se; No. = číslo
*a HR – stratifikováno podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy oligoartikulární artritida versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida*b hodnota p je z logrank testu stratifikovaného podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy
artritida
Doba do vzplanutí onemocnění a výsledky skóre PedACR byly celkově konzistentní napříč podtypy
juvenilní idiopatické artritidy a základními charakteristikami předchozího užívání biologických látek, současného užívání MTX nebo kortikosteroidůkonzistentní s výsledky pro celou studijní populaci.

Pediatrická atopická dermatitida

Účinnost a bezpečnost baricitinibu v kombinaci s TCS byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě
zaslepené placebem kontrolované 16týdenní studii fáze III EASI ≥ 16 a postižením BSA ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli ve věku 2 až méně než 18 let a měli předchozí
nedostatečnou odpověď nebo netolerovali topické léky a byli kandidáty na systémovou léčbu. Všem
pacientům byly současně předepsány nízko anebo středně potentní topické kortikosteroidy a pacientům
bylo během studie povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Pacienti byli randomizováni do
skupiny s placebem nebo baricitinibem s nízkou, střední nebo vysokou testovanou dávkou následek ekvivalentní expozici dávce 1 mg, 2 mg nebo 4 mg u dospělých pacientů s AD1:1:1:1. Studie zahrnuje pokračující dlouhodobé prodloužení až na 4 roky.

Výchozí charakteristiky

Ve všech léčebných skupinách bylo 76 % kavkazské, 15 % asijské a 3 % černošské rasy , 50 % bylo žen a
průměrný věk byl 12 let, přičemž 72 % pacientů bylo ve věku alespoň 10 let a 28 % bylo mladších 10 let.
Pacienti ve věku 6 let a mladší tvořili 14 % populace [n=8], 2 roky [n=5]dermatitidaEASI se pohybovalo od 12,2 do 70,8, výchozí týdenní průměr Numerické hodnotící škály svědění NRS
Klinická odpověď

Statisticky významně větší část pacientů randomizovaných k baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg
dosáhla v 16. týdnu odpovědi IGA 0 nebo 1 ve srovnání s placebem
Účinky léčby v podskupinách včetně imunosupresiv
Tabulka 10. Účinnost baricitinibu u pediatrických pacientů v týdnu 16a

Studie BREEZE-AD-PEDS
Léčebná skupina PBO ekvivalent
BARI 4 mg
n 122 IGA 0 nebo 1,
% respondérůb,c
16,4 41,7**
EASI75,
% respondérů㌲Ⰰ　Itch NRS ─⁲ᆭⰀ㐀
䉁剉⨪b Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběla data byli
považováni za non-respondéry.
d Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení hodnotou Itch NRS ≥ 4, ekvivalent BARI 4 mg n=62; placebo, n = 55
Obrázek 4. Časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1 se zlepšením o ≥ 2 body u pediatrických pacientů
do 16. týdne

BARI=baricitinib; NRI = imputace non-respondérů; PBO=placebo* p< 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,vs. PBO multiplicitu

Významně větší část pacientů randomizovaných na baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla ≥ bodového zlepšení Itch NRS ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu
Potřeba současného používání TCS byla snížena, jak bylo prokázáno středním snížením gramového
množství použitých TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg oproti placebu během 16 týdnů a
vyšším středním počtem dnů bez TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s baricitinibem
u jedné či více podskupin pediatrické populace s chronickou idiopatickou artritidou, atopickou
dermatitidou a s alopecia areata
Účinnost baricitinibu až do dávky 12 mg/den byla hodnocena u 71 pacientů s CANDLE atypická neutrofilní dermatóza s lipodystrofií a zvýšenou teplotou, n=10onemocnění v kojeneckém věku, n=8Goutières nedostatkům nebylo možné vyvodit jednoznačný závěr o účinnosti baricitinibu u těchto pacientů. Ačkoli
bezpečnostní vzorce vykazovaly podobnosti s indikacemi u dospělých, frekvence nežádoucích účinků byla
obecně vyšší. V populaci AGS byla pozorována tři úmrtí; není jasné, zda tato úmrtí souvisela s léčbou
baricitinibem.