Parsabiv Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální látky. ATC
kód: H05BX
Mechanismus účinku

Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece
PTH. Etelkalcetid je syntetické peptidové kalcimimetikum, které snižuje sekreci PTH vazbou a
aktivací kalciového receptoru. Pokles PTH je doprovázen souběžným poklesem hladiny kalcia a
fosforu v séru.

Farmakodynamické účinky

Po jednorázovém podání bolusu 5 mg etelkacetidu poklesly hladiny PTH rychle během 30 minut po
podání dávky a k maximálnímu poklesu došlo za 1 hodinu před návratem na výchozí hodnoty. Rozsah
a trvání snížení hladiny PTH roste s rostoucí dávkou. Snížení hladin PTH u hemodialyzovaných
pacientů korelovalo s plazmatickými koncentracemi etelkalcetidu. Účinek na snížení hladin PTH
přetrvával během šestiměsíčního dávkovacího období, když byl etelkalcetid podáván v intravenózním
bolusu 3x týdně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie kontrolované placebem
U pacientů dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie. Pacienti dostávali Parsabiv nebo placebo
v zahajovací dávce 5 mg 3x týdně na konci hemodialýzy a dávka léku byla titrována každé 4 týdny až
do 17. týdne na maximální dávku 15 mg 3x týdně tak, aby byla dosažena cílová hladina PTH
≤ 300 pg/ml. Střední průměrné týdenní dávky přípravku Parsabiv během období hodnocení účinnosti
byly 20,4 mg typicky potřebné nižší dávky hladinami PTH < 600 pg/ml byly 15,0 mg, se screeningovými hladinami PTH 600 až ≤ 1000 pg/ml
byly 21,4 mg a u pacientů se screeningovými hladinami PTH >1000 pg/ml byly střední průměrné
týdenní dávky 27,1 mg
Primární cílový parametr v každé studii byl podíl pacientů s > 30% snížením PTH oproti výchozí
hodnotě během období hodnocení účinnosti cílové parametry představovaly podíl pacientů s průměrnou hladinou PTH ≤ 300 pg/ml během období
hodnocení účinnosti a procentuální změna oproti výchozí hodnotě během období hodnocení účinnosti
u PTH, sérového cCa, fosforu a součinu sérového kalcia a fosforu
Demografické a výchozí charakteristiky obou skupin byly v každé studii obdobné. Průměrný věk
pacientů v těchto dvou studiích byl 58,2 let PTH v těchto dvou studiích byly 846,9 výchozí PTH > 1000 pg/ml. Průměrná délka hemodialyzační léčby před zařazením do studie byla
5,4 let a 68 % pacientů dostávalo při zahájení studie steroly vitaminu D a 83 % dostávalo vazače
fosfátů.

Obě studie prokázaly, že Parsabiv snížil PTH při snížení hladin kalcia, fosforu a Ca × P. Výsledky
všech primárních a sekundárních cílových parametrů byly statisticky významné a byly konzistentní
v obou studiích
Tab. 2. Účinky přípravku Parsabiv na PTH, korigované celkové hladiny sérového vápníku,
fosforu a Ca × P v 6měsíčních placebem kontrolovaných studiích

Studie 1 Studie Parsabiv
Placebo
Parsabiv
Placebo
PTH
Pacienti s >30% snížením PTH
během období hodnocení účinnosti,
n 188 Pacienti s PTH ≤300 pg/ml během
období hodnocení účinnosti, n Průměrná procentuální změna
během období hodnocení účinnosti,
% -55,11 Studie 1 Studie Parsabiv
Placebo
Parsabiv
Placebo
Korigovaná celková hladina
sérového vápníku
Průměrná procentuální změna
během období hodnocení
účinnosti, % -7,29 Fosfor
Průměrná procentuální změna
během období hodnocení
účinnosti, % -7,71 Ca × P
Průměrná procentuální změna
během období hodnocení
účinnosti, % -14,34 a p < 0,001 oproti placebu
b p = 0,003 oproti placebu

Parsabiv snižoval PTH bez ohledu na výchozí hodnotu PTH, trvání dialýzy a bez ohledu, zda pacienti
užívali steroly vitaminu D nebo nikoliv. U pacientů s nižšími screeningovými hladinami PTH byla
větší pravděpodobnost dosažení PTH ≤ 300 pg/ml během období hodnocení účinnosti.

Parsabiv vedl na konci studie fosfatáza a kolagen c-telopeptid typ Iparametry
Aktivně kontrolované studie
Dvojitě zaslepená aktivně kontrolovaná 6měsíční studie porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku
Parsabiv a cinakalcetu u 683 pacientů se SHPT při CKD léčených hemodialýzou. Dávkovací režim
přípravku Parsabiv byl obdobný jako v placebem kontrolovaných studiích titrována každé 4 týdny se zvýšením o 2,5 mg až 5 mg na maximální dávku 15 mg 3krát týdněÚvodní dávka cinakalcetu byla 30 mg denně a byla titrována každé 4 týdny se zvýšením o 30 mg nebo
60 mg při poslední titraci na maximální dávku 180 mg denně podle informací pro preskripci
cinakalcetu. Střední průměrná týdenní dávka přípravku Parsabiv během období hodnocení účinnosti
byla 15,0 mg Primárním cílovým parametrem byla non-inferiorita u podílu pacientů, kteří dosáhli více než 30%
snížení průměrné hladiny PTH oproti výchozí hodnotě během období hodnocení účinnosti týden>50% a >30% snížení průměrné hladiny PTH oproti výchozí hodnotě během období hodnocení
účinnosti a průměrný počet dní s výskytem zvracení nebo nauzey týdně v prvních 8 týdnech. Tyto
parametry byly sekvenčně testovány na superioritu. Průměrná 1092,12 s cinakalcetem. Demografické a další výchozí charakteristiky byly obdobné jako v placebem
kontrolovaných studiích.

Parsabiv byl non-inferiorní vůči cinakalcetu u primárního cílového parametru a byl superiorní vůči
cinakalcetu u sekundárního cílového parametru podílu pacientů, kteří dosáhli >30% snížení průměrné
hladiny PTH oproti výchozí hodnotě během období hodnocení účinnosti Parsabiv oproti 57,7 % při léčbě cinakalcetem; p = 0,004snížení průměrné hladiny PTH oproti výchozí hodnotě během období hodnocení účinnosti léčbě přípravkem Parsabiv oproti 40,2 % při léčbě cinakalcetem; p = 0,001rozdíl mezi dvěma skupinami nebyl pozorován u sekundárního cílového parametru hodnotícího
průměrný počet dní s výskytem zvracení nebo nauzey týdně v prvních 8 týdnech.

Studie převedení na jiný lék
Výsledky studie, která hodnotila změny korigované celkové hladiny sérového vápníku při převedení
pacientů z cinakalcetu na Parsabiv prokázala, že léčba přípravkem Parsabiv úvodní dávkou 5 mg
mohla být bezpečně zahájena po 7 dnech od vysazení cinakalcetu, pokud korigovaná hladina sérového
kalcia byla ≥ 8,3 mg/dl
Otevřená prodloužená studie
Po výše popsaných placebem kontrolovaných studiích s převedením na jiný lék byla provedena
52týdenní prodloužená studie s jedním ramenem s cílem charakterizovat dlouhodobou bezpečnost a
účinnost přípravku Parsabiv u 891 pacientů se SHPT při CKD na hemodialýze. Všechny subjekty
dostávaly Parsabiv v úvodní dávce 5 mg 3x týdně. Dávka přípravku Parsabiv mohla být titrovaná v 5.,
9., 17., 25., 33., 41. a 49. týdnu na maximální dávku 15 mg k dosažení cílové hladiny PTH ≤300 pg/ml
při udržení korigovaných koncentrací sérového kalcia.

Na konci 52 týdnů nebyly při používání přípravku Parsabiv zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy a
bylo prokázáno udržení léčebného efektu, což se projevilo poklesem hladiny PTH před dialýzou o více
než 30 % oproti výchozí hodnotě u 2/3 pacientů. Kromě toho Parsabiv snížil hladinu PTH před
dialýzou na ≤ 300 pg/ml u více než 50 % pacientů a snížil průměrné hodnoty PTH, cCa, cCa × P a
fosfátu oproti výchozí hodnotě.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Parsabiv u jedné
nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hyperparatyreózy použití viz bod 4.2