Pemetrexed baxter Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika
klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci
buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a
membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v
buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu
folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími
inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v
nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený
intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a
cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s
pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali hodnocený lék
kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem suplementace

Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s
maligním mezoteliomem pleury

Randomizovaní a léčení 
瀀Plně suplementovaní 
瀀Parametr účinnosti⠀Medián celkového přežití Log rank hodnota pa 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru
5,7 3,9 6,1 3,Log rank hodnota pa 0,001 0,Doba do selhání léčby Log rank hodnota pa 0,001 0,Výskyt celkové odpovědiFisherova přesná hodnota pa hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou léčbou pouze cisplatinou Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi
léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením
plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii
u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt
odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí
chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem populace, n = 283chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití
svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu,
než predominantně z dlaždicových buněk HR = 0,78; 95 CI = 0,61-1,00, p = 0,047strukturou z dlaždicových buněk = 1,08- 2,26; p = 0,018rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení
fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu progression free survival, PFS – doba přežití bez progresepředchozí léčbou docetaxelem

Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem
plic - ITT populace

pemetrexed docetaxel
Doba přežití • Medián • HR 0,• 95% CI pro HR
• Hodnota p pro noninferioritu 0,Doba přežití bez progrese • Medián 2,9 2,• HR Doba do selhání léčby • Medián 2,3 2,• HR Odpověď • Výskyt odpovědi • Stabilní onemocnění ⠀㤬㄀⠀㠬㠠⠀㔬㐶ⰴ 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost
populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu
populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.

Doba přežití bez progrese obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou
oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou CI 0,94- 1,15cisplatinou oproti 28,2 % potvrzeny nezávislým přezkoumáním
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.


Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin +
cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické
podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících poměr rizik

Superiorita
hodnota p pemetrexed +
cisplatina
gemcitabin +
cisplatina
ITT populace
10,n = 862 10,n
= 0,94a
0,Adenokarcinom 12,6 n = 436 10,9 n
= 0,84 0,Velkobuněčný 10,4 n = 76 6,7 n = 77 0,67 0,Jiný 8,6 n = 106 9,2 n
= 1,08 0,Dlaždicobuněčný 9,4 n = 244 10,8 n
= 1,23 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu



V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí
trombocytů erytropoetinu/darbopoetinu p = 0,004
NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou Doba přežití A+C
G+C
Velkobuněčný karcinom
A+C
G+C
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Adenokarcinom
3UDYG
SRGREQRVW
'RED3UDYG
SRGREQRVW
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,
lokálně pokročilým progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v
kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první
linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli
ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese
nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení první linie. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu
a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v
ramenu pemetrexedu oproti ramenu s placebem medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíceNezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících.
Medián celkové doby přežití pemetrexedu a 10,6 měsíců v ramenu s placebem, poměr rizik = 0,79 p = 0,01192
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem
na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Medián celkové doby přežití histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk pemetrexedu a 10,3 měsíce v ramenu s placebem Medián OS včetně indukční fáze byl u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině
placeba
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk,
užívajících pemetrexed nebo placebo


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze 3 pemetrexedem plus BSC Pravděpodobnost přežití bez progrese

Prav
G
SRGREQRVW
Doba přežití 'REDPlacebo Placebo
Pemetrexed Pemetrexed
0,0 0,0,1 0,0,2 0,0,3 0,0,4 0,0,5 0,0,0,0,0,1,0 1,0 0,0,0,0,
pokročilým predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první
linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí
pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo
placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k
udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční
léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s
pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do
progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení
prvoliniové pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem 169 pacientů
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s
pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadíNezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro
randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s
cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v
rameni s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou placebo z hlediska celkového přežití rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen
oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč
podskupinami histologie a věkuanalýzách OS a PFS. Jednoletý a 2letý výskyt přežití pacientů s pemetrexedem byl 58 % a 32 % dle
uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s
pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem pacientů, kteří dostali po studii léčbu, bylo, 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě
pemetrexedem nebo placebem


Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pemetrexed

Pemetrexed
Placebo Placebo
Doba přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití