Plerixafor accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX16
Mechanismus účinku

Plerixafor je derivát bicyklamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru
CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1 který je také znám jako CXCL12. Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických
progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho
kognátní ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu.
Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou
repopulační kapacitou.

Farmakodynamické účinky

Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu
k nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických
studiích u zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-
CSF jako ve studiích u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za
až 18 hodin od podání plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou.

Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní
dávce nebo nižší 1,43násobně vyšší expozici také vykázala početně vyšší výskyt odpovědi laboratorních údajů a 11,7 % [63,3 % vs. 51,6 %] na základě centrálních laboratorních údajůdosažení cíle ≥ 5 × 106 CD34+ buněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti.
Medián doby k dosažení ≥ 5 × 106 CD34+ buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a
bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný.
Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na
dávkování založené na tělesné hmotnosti
Tabulka 2. Porovnání systémové expozice založeného na tělesné hmotnosti

Dávkovací režim Geometrický průměr AUC
fixní dávka 20 mg Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s ne-
Hodgkinovým lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti plerixafor v dávce
0,24 mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v
dávce 10 μg/kg po dobu 4 dnů před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno
před aferézou.
Optimální daném počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo
úspěšné uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli
optimálního počtu CD34+ buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u
pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem


Cílový parametr účinnostib
Plerixafor
a G-CSF
Placebo a
G-CSF

hodnota
pa
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 buněk/kg v
≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu
86 ≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu 126 b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-
CSF pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF léčbě placebem a G-CSF
Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg
do dne aferézy u pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem


Dny
Podíla
při léčbě plerixaforem a G-
CSF
Podíla
při léčbě placebem a G-CSF
27,9 % 4,2 %
49,1 % 14,2 %
57,7 % 21,6 %
65,6 % 24,2 %
a Procentuální podíl vypočtený Kaplanovou-Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy

Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s
mnohočetným myelomem


Cílové parametry účinnostib
Plerixafor
a G-CSF
Placebo a
G-CSF

hodnota
pa
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 buněk/kg v
≤ 2 dnech aferézy a úspěšné uchycení štěpu
104 destiček
b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF 106; 71,6 %pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF léčbě placebem a G-CSF = 136; 88,3 %
Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 CD34+ buněk/kg
do dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem

Dny Podíla
při léčbě plerixaforem a G-CSF
Podíla
při léčbě placebem a G-CSF
54,2 % 17,3 %
77,9 % 35,3 %
86,8 % 48,9 %
86,8 % 55,9 %
a Procentuální podíl vypočten Kaplanovou-Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy

Zachránění pacienti
U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s plerixaforem a G- CSF
62 pacientů nemobilizují dostatečné množství buněk CD34+ a nemohou tak postoupit k transplantaci.
Z těchto pacientů 55 % engraftment. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů skupině placebo + G-CSFCD34+ a prokázalo úspěšný engraftment.

Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena
zkoušejícím a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které
byly získány. U transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do
uchycení štěpu neutrofilů plerixaforem i ve skupině placebové.

Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II 0,24 mg/kg podávaný večer nebo ráno před aferézouHodgkinovou nemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických
studií fáze III.

V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní
krvi aferézou až do okamžiku těsně před první aferézou období byla první dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před
aferézou.

Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání plerixaforu


Studie
Plerixafor a
G-CSF Placebo a G-CSF
Medián Průměr AMD3100-3101 5,0 6,1 Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s plerixaforem u dětí ve věku 0 až 1 rok v případě myelosuprese způsobené chemoterapií při léčbě
maligních onemocnění, které vyžadují autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk

Účinnost a bezpečnost plerixaforu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované
studii u pediatrických pacientů se solidními tumory sarkomukmenových buněk postižení kostní dřeně před mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových
buněk, byli vyloučeni.

Čtyřicet pět pediatrických pacientů poměru 2:1 k léčbě plerixaforem v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace bez chemoterapieléčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k
nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první
aferézou rameni s plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl v
rameni s plerixaforem vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u 80 %
pacientů v rameni s plerixaforem došlo od rána dne předcházejícího první plánované aferéze do
rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs. 28,6 %
pacientů v kontrolním rameni od výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s plerixaforem vs. 1,4násobný v
kontrolním rameni.