Questax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny.
ATC kód: N05A H04.

Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě,
intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k
serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Na podkladě této kombinace
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 jsou vysvětlovány klinické
antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s
typickými antipsychotiky. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým
receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k
adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo žádnou afinitu k muskarinovým
receptorům, zatímco norkvetiapinu má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům,
což může vysvětlovat anticholinergické (muskarinové) účinky. Inbibice NET (norepinephrine transporter -
NET) norkvetiapinem a jeho částečný agonismus na 5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické
účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva. .

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření a zvyšuje koncentraci
metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

16 / V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se
liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita
dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo
vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím,
že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů.
Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez
senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích, s různými dávkami kvetiapinu, u pacientů se
schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině
léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kvetiapinem v
dávkách 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst EPS nebo potřebu současného užívání anticholinergik.
Dlouhodobá účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsu schizofrenie nebyla
prokázána v zaslepené klinické studii. V otevřené klinické studii u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin
účinný při prokázání klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, kteří prokázali počáteční
odpověď na léčbu, což naznačuje jistou dlouhodobou účinnost.

Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě akutní středně
těžké až těžké bipolární manie v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií byl kvetiapin podáván v
monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem. Nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS
či nutnosti současně podávat anticholinergika ve skupině na kvetiapinu a ve skupině na placebu.

Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin podávaný v monoterapii je účinnější než
placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až závažných forem manických epizod po 3 a
12 týdnech léčby. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo s lithiem po 3 a 6 týdnech léčby
při akutních středně těžkých až těžkých manických epizodách jsou omezené, nicméně kombinovaná léčba
byla dobře snášena. Výsledky ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala
aditivní účinek v 6. týdnu léčby.

Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 %
reagujících pacientů byla dávka v rozmezí 400-800 mg/den.

Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a
600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v
odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. V
průběhu krátkodobého hodnocení nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg/den oproti dávce mg/den.

V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s
depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg
nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním na depresivní
symptomy, nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s
kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
17 / příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,bodů a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11% (79 % ve skupině s přidaným lithiem oproti 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení se
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,%) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující léčbou
kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence příhod nálady.

Klinické hodnocení prokázalo, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a bipolární manie v dávkování
dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky
studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin inhibuje receptory
5HT2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla hodnocena.

Klinická bezpečnost:
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin
a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence
extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání s
placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy (MDD) a
bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin a 3,8 % pro placebo. V krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní poruchy byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvatiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V
krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s depresivní
poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akathisie, extrapyramidové
poruchy, třes, dyskineze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a
svalová ztuhlost) nepřekročil 4 % v žádné léčebné skupině.

V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními
dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní
dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině
léčené kvetiapinem s přírůstkem ≥ 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 %
u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 %
pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním vs
placebo v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií se
prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším nežádoucím
účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem). Výsledky
hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů hlášených u 16,8 %
18 / pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Většinou šlo
o třes, hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 4,9 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v
kombinaci s lithiem (12,7 %) v porovnání s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s
placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal
nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi
studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu,
které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli
randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze
2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U
pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu
otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v
otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí
hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů
léčených kvetiapinem a 1,3 % u pacientů na placebu. Výskyt posunu na > 0,5 - <1,0 x 109/L byl stejný
(0,2%) u pacientů léčených kvetiapinem i u pacientů na placebu. Ve všech klinických studiích (placebem
kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥
1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho posunu na hodnotu < 1,5 x 109/l 2,9 % a na < 0,5 x 109/l 0,21 % u
pacientů na kvetiapinu.

Léčba kvetiapinem je spojována s na dávce závislým snížením hladiny hormonů štítné žlázy. Výskyt
odchylky v THS byl 3.2 % u kvetiapinu versus 2.7 % u placeba. Výskyt vzájemné potenciálně klinicky
významné odchylky pro T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované změny
v hladinách hormonů štítné žlázy nebyly spojovány s klinicky významnými projevy hypotyreózy.
Úbytek celkového a volného T4 byl maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem. K dalšímu
úbytku v průběhu dlouhodobé léčby nedocházelo. V asi 2/3 všech případů bylo ukončení léčby
kvetiapinem spojeno s vymizením účinků na celkový a volný T4, bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s
risperidonem (2 až 8 mg/den) při léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl
v procentu pacientů se zvýšenou pacitou čočky kvetiapin (4%) horší než risperidon (10%) v dávkách u
pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované
studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo
další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se
schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na
kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále
byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně
po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
19 /
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní
léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů
odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro kvetiapin
600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre PANSS
(aktivní léčba minus placebo) – 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani
režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou (800 mg/den) dávkou kvetiapinu nebyl lepší než
placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30 % oproti
výchozí hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl
odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících pacientů (10-17 let)
s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.

Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS 12,9 % pro
kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii u
bipolární mánie a 1,1 % kvetapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence zvýšení
tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby vs. 2,5 %
ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 13,7 % u aktivní léčby vs. 6,8 % u
placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní vs. placebovou větev byl
1,4 % vs. 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs. 0 % ve studii s bipolární mánií a 1,1 % oproti 0 % ve
studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené sledovací fáze studie s bipolární depresí se
vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí
400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup
krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu
byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Po korekci na
normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň o 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty
"Body Mass Indexu" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.