Questax Vedlejší a nežádoucí účinky

riziko intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu
střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a
urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k
tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly
by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna
preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě
poregistračních hlášení, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo mnoho
pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené triglyceridy (viz
bod 4.4 Lipidy), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol.

Další informace
/ Jsou k dispozici pouze omezené informace o užívání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem či lithiem při
léčení středně těžkých a těžkých manických epizod, kombinační terapie však byla dobře snášena (viz body
4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním efektu v 3. týdnu léčby.

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití nebo zneužití. Je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu
pacientům, kteří měli v minulosti potíže se závislostí na alkohol nebo s užíváním drog.

Laktóza
Questax obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat..


4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu efektu kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou
opatrnost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů, kteří užívají jiné léky, které mají anticholinergní (muskarinové)
účinky (viz bod 4.4).

Kvetiapin je metabolizován převážně cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). V interakční studii se zdravými
dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) k až 8násobnému zvýšení AUC pro kvetiapin. Z tohoto důvodu je souběžné podávání kvetiapinu a
inhibitorů CYP3A4 kontraindikovano. Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou
šťávou.

Ve studiích s více dávkami kvetiapinu pro stanovení jeho farmakokinetiky, byl kvetiapin podáván před a v
průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů). Současné podávání karbamazepinu
signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost
kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou - AUC) průměrně až na 13% systémové dostupnosti
kvetiapinu, podávaného samostatně, u některých pacientů bylo dokonce pozorováno větší snížení. V
důsledku této interakce mohou být plazmatické koncentrace kvetiapinu nízké a účinnost léčby může být
ovlivněna.
Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních enzymů), významně zvyšuje
clearance kvetiapinu přibližně o 450%. Pacienti užívající induktory jaterních enzymů mohou být léčeni
quetiapinem pouze v případech, kdy je lékařem rozhodnuto, že předpokládaný prospěch léčby
kvetiapinem převažuje možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv
změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Pokud je to nezbytné, je možné nahradit tato
léčiva za léčiva neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný) (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání antidepresiv imipraminu
(známý CYP 2D6 inhibitor) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu se významně nezměnila při současném podávání s antipsychotiky
risperidonem a haloperidolem. Avšak současné užívání kvetiapinu a thioridazinu může zvýšit clearance
kvetiapinu přibližně o 70%.

Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem.

Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia.
/
V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem proti placebu a kvetiapinu u dospělých pacientů
s akutní mánií byl pozorován vyšší výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení
tělesné hmotnosti ve skupině s lithiem ve srovnání s placebovou skupinou (viz bod 5.1).

Při současném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně
farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinační
léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními léčivy nebyly provedeny.

Je třeba opatrnost při současném podávání kvetiapinu a léčiv, která způsobují elektrolytovou nerovnováhu
nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajích kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesejí
pro metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou
chromatografickou metodou.


4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-1 000 výsledků
těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné závěry.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze kvetiapin použít v
průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by
novorozenci měli být pečlivě monitorováni..

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka,
ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem k nedostatku
robustních údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení léčby kvetiapinem s
ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zaznamenány vyšší
hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí (viz bod 5.3).


4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti
10 / vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla nebo
neobsluhovali stroje, dokud není známa jejich individuální vnímavost na léčbu kvetiapinem.


4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem (≥10%) jsou: somnolence, závrať, bolest hlavy,
sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů, zvýšení celkového
cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení
hladiny hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny v následujícím přehledu (Tabulka 1) ve
formátu, který doporučil “Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III
Working Group, 1995)”.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému

Snížený
hemoglobin
Leukopenie 1,2 8, snížený
počet neutrofilů, zvýšení
eozinofilů
Neutropenie1,
trombocytope
nie, anémie,
snížení počtu
krevních
destičekAgranulocytóza

Poruchy
imunitního
systému

Hypersenzitivi
ta (včetně
alergických
kožních
reakcí)
Anafylaktická
reakce
Endokrinní
poruchy

Hyperprolakti némie15,
snížení celkového T424,
snížený volný T424,
snížení celkového T324,
zvýšení TSHSnížení
volného T324,
hypothyreoidi
smus
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretické
ho hormonu

Poruchy
metabolismu a
výživy

Vzestup
sérových
triglyceridů
10,30, vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště LDL
cholesterolu)
11,30, snížení
HDL
cholesterolu
17,30, zvýšení
tělesné
hmotnosti 8,
Zvýšená chuť k jídlu,
zvýšení hladiny glukózy
v krvi na úroveň
hyperglykemi ckých
hladin 6,
Hyponatremie
19, diabetes
mellitus 1, 5,
exacerbace již
existujícího
diabetu

Metabolický
syndrom
11 / Psychiatrické
poruchy

Abnormální sny a noční
můry, sebevražedné
idealizace a sebevražedné
chování Somnambulism
us a podobné
reakce jako je
mluvení ze
spaní a poruchy
příjmu potravy
související se
spánkem

Poruchy
nervového
systému

Závratě 4, 16,
somnolence 2,
16, bolest hlavy,
extrapyramidov
é příznaky 1,
Dysartrie Záchvaty
křečí1,
syndrom
neklidných
nohou,
tardivní
dyskineze 1, 5,
synkopa 4,
Srdeční poruchy

Tachykardie4, palpitace,
Prodloužení
intervalu QT
1,12,18,
bradykardie Kardiomyopatie,
myokarditida
Poruchy oka Rozmazané vidění
Cévní poruchy

Ortostatická hypotenze 4,
Žilní
tromboembolis
mus Mozková
příhoda
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy:
Dušnost23 Rinitida
Gastrointestinální
poruchy

Sucho v ústech Zácpa, dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida1,
intestinální
obstrukce/ileus

Poruchy jater a
žlučových cest

Zvýšení sérové
alaninaminotr ansferázy
(ALT)3, zvýšení
gamaglutamyltransferázyZvýšení
sérové
aspartátaminot
ransferázy
(AST)
Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Angioedém5,
Stevens-
Johnsonův
syndrom
Toxická
epidermální
nekrolýza,
erythrema
multiforme,
poléková
vyrážka s
eosinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)34,
kožní
vaskulitida
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Rabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Retence moči
12 / Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z
vysazení léku u
novorzencůPoruchy
reprodukčního
systému a prsu

Sexuální
dysfunkce

Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsou,
porucha
menstruace

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Příznaky
z vysazení
(přerušení)
léčby 1,
Mírná astenie, periferní
otok, podrážděnost,
pyrexie
Neuroleptický
maligní
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení hladiny
kreatinfosfokiná
zy v krvi

Viz bod 4.4.
Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při dalším
užívání přípravku.
U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna z
normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových
transamináz (ALT, AST) nebo GGT. Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při pokračování v
léčbě.
Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních receptorů,
vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopou. Uvedené
nežádoucí účinky se objevují zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků pro kvetiapin s okamžitým uvolňováním byl
prováděn pouze z poregistračního sledování.
Hladina glukosy v krvi nalačno ≥ 126 mg/100 ml ( ≥ 7,0 mmol/l) nebo ≥ 200 mg/100 ml ( ≥ 11,mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.
Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v
klinických studiích u bipolární deprese
Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména v
prvních týdnech léčby u dospělých.
Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých, placebem
kontrolovaných studiích, v monoterapii: nespavost, nausea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a
podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích účinků významně poklesla do 1 týdne po vysazení léku.
10 Triglyceridy ≥ 200 mg/100 ml ( ≥ 2,258 mmol/l) u pacientů ≥ 18 let nebo ≥ 150 mg/100 ml ( ≥ 1,mmol/l) u pacientů < 18 let, naměřené alespoň jednou.
11 Cholesterol ≥ 240 mg/100 ml ( ≥ 6,2064 mmol/l) u pacientů < 18 let nebo ≥ 200 mg/100 ml ( ≥ 5,mmol/l) u pacientů < 18 let, naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení LDL
cholesterolu na ≥ 30 mg/100 ml (≥ 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo toto
zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (≥ 1,07 mmol/l).
12 Viz text níže.
13 Trombocyty ≤ 100x109/l naměřené alespoň jednou.
14 Na základě hlášení nežádoucích příhody zvýšená hladina sérové kreatinkinázy bez souvislosti s
neuroleptickým maligním syndromem
15 Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 μg/l (> 1304,pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv
13 / 16 Může vest k pádům.
17 HDL cholesterol: < 40 mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen
naměřené kdykoliv.
18 Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z < 450 ms na ≥ 450 ms s prodloužením ≥ ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt pacientů s
posunem na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
19 Posun z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
20 Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby kvetiapinem
nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
21 Viz bod 5.1.
22 Snížená hladina hemoglobinu ≤ 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/100 ml (7,45 mmol/l) u žen
alespoň při jednom vyšetření bylo nalezeno u 11 % pacientů užívajích kvetiapin v klinických studiích
včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení hemoglobinu naměřená
kdykoliv -1,50 g/100 ml.
23 Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze
a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
24 Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným
hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je
definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené
kdykoliv.
25 Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥ 65 let)
26 Na podkladě posunu neutrofilů z počáteční hodnoty ≥ 1,5x109/l na < 0,5x109/L naměřené kdykolivv
průběhu léčby u pacientů s těžkou neutropenií (< 0,5 x 109/l ) a infekcí v průběhu všech klinických studií s
kvetiapinem (viz bod 4.4)
27 Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv
po období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eosinifilů je definován jako > 1x109 buněk/l
naměřené kdykoliv.
28 Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v
období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je definován jako ≤
3x109 buněk/l naměřený kdykoliv.
29 Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických hodnocení s
kvetiapinem.
30 V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického
parametru tělesná hmotnost, glukosa v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
31 Viz bod 4.6.
32 Může se objevit na počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence je
odvozeno od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických studiích s kvetiapinem.
33. Na podkladě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.
34. V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku s
eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).
Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prolongace intervalu QT, komorových arytmií, náhlého
nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za skupinový efekt.

Pediatrická populace
U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka
shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u
dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se vyskytují
ve vyšší frekvenci než u dospělých, či nebyly pozorovány u dospělých
14 /
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně.: velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až <
1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a
není známo (z dostupných údajů nelze učit).

Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladin prolaktinu1
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy 3,4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u chlapců; > 26 μg/l (> 1130,pmol/l) u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu > 100 μg/l.
2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií “National Institutes of
Health”) nebo zvýšení > 20 mmHg pro systolický tlak nebo > 10 mmHg pro diastolický tlak kdykoliv v
průběhu dvou krátkodobých (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících.
3. Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být
u dětí a dospívajících spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými.
4. Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek