Quetiapine accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny.
ATC kód: N05AH04.
Mechanismus účinku

Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské
plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají
afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Tato kombinace
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům, má u kvetiapinu v
tabletách s prodlouženým uvolňováním přispívat k jeho klinickým antipsychotickým účinkům a nízké
pravděpodobnosti výskytu extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky.
Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají
vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k adrenergním alfa-
receptorům. Kvetiapin nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k muskarinovým receptorům,
zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům, což může
vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inhibice NET (norepinephrine transporter - NET)
norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické účinnosti
kvetiapinu jako antidepresiva.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
jsou např. podmíněná vyhýbavá odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což
bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin
zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na
limbický system tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních
dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí
senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k
dystonickým reakcím (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV
pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v
klinické studii kontrolované aktivní léčbou hodnotící změnu léčby z tablet s okamžitým uvolňováním
na tablety s prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi hodnotou na počátku a na konci léčby. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení
psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než
po dávce 400 mg.
V 6týdenní studii hodnotící změnu léčby kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým
parametrem účinnosti zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili
léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od
randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním v dávce 400 až 800 mg denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní
denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.
V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po
šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve
skupině s placebem. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika.
Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s
prodloužením léčby.

Bipolární porucha
Ve dvou klinických studiích monoterapie při léčbě středně závažné až závažné manické epizody
vykázal kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu.
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v
další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické
epizody v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na
aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.
V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy typu I nebo II prokázal
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení
celkového skóre podle MADRS.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až
těžkou depresivní epizodou (v rámci bipolární poruchy typu I nebo II), byl kvetiapin s okamžitým
uvolňováním v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v cílových parametrech:
průměrné snížení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre
MADRS oproti výchozí hodnotě. V průběhu krátkodobého hodnocení nebyl pozorován dodatečný
efekt dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.
V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou z výše zmíněných studií u
pacientů s depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v
dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu (oproti placebu) na
depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinace s
kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce
400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem v tabletách s prodlouženým uvolňováním
v porovnání s placebem a kvetiapinem v tabletách s prodlouženým uvolňováním u dospělých s akutní
mánií byl rozdíl průměrného zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou
s přidaným placebem 2,8 bodů a rozdíl podílu respondérů vyjádřený v procentech (definovaný jako
50% zlepšení YMRS v porovnání s výchozí hodnotou) byl 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem
oproti 68 % ve skupině s přidaným placebem).
V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence (recidivy) u pacientů s
manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby
do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou
typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s
placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu
kvetiapinem, při srovnání pokračování léčby kvetiapinem ve srovnání s převedením na lithium,
výsledky ukazují, že převod na lithium nevede k prodloužení doby do rekurence příhody.
Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný
v dávkách 150 mg a 300 mg jako přídavná léčba ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin)
prokázal vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou
jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu 2-3,3 bodu).
Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídavné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a
bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídavná léčba.
Ve třech ze čtyř klinických krátkodobých (až 8 týdnů) studií s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v monoterapii u pacientů s depresivní nemocí prokázal kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním v dávkách 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování
depresivních symptomů měřeném jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní nemocí ve
škále podle Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (průměrná změna LS oproti
placebu o 2-4 body).
V klinické studii monoterapie zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u
pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.
V krátkodobé 9týdenní studii s flexibilním dávkováním v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších
pacientů bez demence (ve věku 66 až 89 let) s depresivní poruchou, prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle
celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii
dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den
1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a následně až na mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně,
byla až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a "Klinická bezpečnost" níže) u starších
pacientů srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u jiných dospělých (18-65 let). Podíl pacientů
starších než 75 let byl 19 %.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro
kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo).
U pacientů, kterým byl v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní
poruchy (MDD) a bipolární deprese podáván kvetiapin byl ve srovnání s placebem pozorován vyšší
výskyt extrapyramidových symptomů. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích
u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin a 3,8 % pro
placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní
poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v
monoterapii u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových
symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt
jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskineze, dystonie,
neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) byl u
bipolární deprese i u depresivní choroby obecně nízký a nepřekročil 4% v žádné léčebné skupině.
V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními
dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní
dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve
skupině léčené kvetiapinem s ≥ 7% přírůstkem tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve
srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
6týdenní randomizovaná studie s lithiem a kvetiapinem v tabletách s prodlouženým uvolňováním
v porovnání s placebem a kvetiapinem v tabletách s prodlouženým uvolňováním u dospělých s akutní
mánií prokázala, že kombinace kvetiapinu v tabletách s prodlouženým uvolňováním s lithiem vede

k většímu výskytu nežádoucích příhod (63 % oproti 43 % u kvetiapinu v tabletách s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukázaly vyšší incidenci
extrapyramidových příznaků hlášených u 16,8 % pacientů ve skupině s přidanými lithiem a 6,6 % ve
skupině s přidaným placebem, přičemž většina zahrnovala třes, hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině
s přidaným lithiem a 4,9 % ve skupině s přidaným placebem. Incidence somnolence byla vyšší u
skupiny s kvetiapinem v tabletách s prodlouženým uvolňováním s přidaným lithiem (12,7 %)
v porovnání se skupinou s kvetiapinem v tabletách s prodlouženým uvolňováním s přidaným
placebem (5,5 %). Navíc vyšší procento pacientů léčených ve skupině s přidaným lithiem (8,0 %)
zaznamenalo nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby v porovnání s pacienty ve skupině
s přidaným placebem (4,7 %).
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu zahrnovaly otevřenou fázi studie (v rozmezí od 4 do
36 týdnů), v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v
průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku
otevřené fáze. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné
hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s
tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze.
V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s
výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 1,9 %
u pacientů léčených kvetiapinem a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt posunu hodnot na > 0,5 až
< 1,0 x 109/l byl (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem stejně jako u pacientů léčených placebem.
Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním
komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň
jednoho posunu měření na < 1,5 x 109/l 2,9 % a na < 0,5 x 109/l 0,21 % u pacientů léčených
kvetiapinem.
Lečba kvetiapinem je spojována se snížením hladin hormonů štítné žlázy v závislosti na dávce. Výskyt
posunů TSH byl 3,2 % pro kvetiapin ve srovnání s 2,7 % u placeba. Výskyt potenciálně klinicky
významných posunů T3 nebo T4 a TSH byl v těchto studiích vzácný, a pozorované změny v hladinách
hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinicky významnou hypotyreózou. Snížení celkového a
volného T4 dosáhlo maxima během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem. Při dlouhodobé léčbě
k dalšímu snížení nedošlo. U 2/3 případů bylo ukončení léčby kvetiapinem spojeno s vymizením
účinku na celkový a volný T4, bez ohledu na délku léčby.
Katarakta/neprůhlednost čočky
V klinické studii zjišťující kataraktogenní potenciál kvetiapinu (v dávce 200 – 800 mg/den) ve
srovnání s risperidonem (v dávce 2 – 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií a schizoafektivní poruchou,
nebyl, u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců, výskyt zvýšeného stupně opacity čočky u
kvetiapinu (4 %) vyšší než u risperidonu (10 %).
Pediatrická populace
Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n=284 pacientů z USA, ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií
(n=222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin.
Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den byla zvýšena na 100 mg/den a dále
byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400 - 600 mg/den; schizofrenie 400 - 800 mg/den)
vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre YMRS
(aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin v dávce
600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin
400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od vychozí hodnoty v celkovém skóre PANSS
(aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin v dávce
800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než
placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30 % oproti
výchozí hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl
odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii s kvetiapinem v tabletách s prodlouženým
uvolňováním v monoterapii u dětí a dospívajících pacientů (10-17 let) s bipolární depresí, nebyla
účinnost prokázána.
Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých klinických hodnoceních s kvetiapinem popsaných výše byla míra EPS v aktivním
rameni oproti placebu 12,9 % oproti 5,3 % v klinickém hodnocení schizofrenie, 3,6 % oproti 1,1 %
v klinickém hodnocení bipolární mánie a 1,1 % oproti 0 % v klinickém hodnocení bipolární deprese.
Míra nárůstu tělesné hmotnosti o ≥ 7 % proti výchozí tělesné hmotnosti v aktivním rameni oproti
placebu byla 17 % ve srovnání s 2,5 % v klinickém hodnocení schizofrenie a bipolární mánie a 12,5 %
oproti 6 % v klinickém hodnocení bipolární deprese. Míra výskytu příhod souvisejících se
sebevraždou v aktivním rameni oproti placebu byla 1,4 % oproti 1,3 % v klinickém hodnocení
schizofrenie, 1,0 % oproti 0 % v klinickém hodnocení bipolární mánie a 1,1 % oproti 0 % v klinickém
hodnocení bipolární deprese. Během prodloužené fáze sledování po léčbě v rámci klinického
hodnocení bipolární deprese došlo k výskytu dvou dalších příhod souvisejících se sebevraždou u dvou
pacientů; jeden z pacientů užíval v době výskytu příhody kvetiapin.
Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v
rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Z hlediska nárůstu tělesné hmotnosti, při korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup
alespoň o 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty (Body Mass Index, BMI) pokládán za klinicky
významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto
kritérium.