Ruzeb Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující lipidy, kombinace různých látek upravujících lipidy

ATC kód: C10BA06 rosuvastatin a ezetimib
Přípravek Ruzeb (ezetimib/rosuvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní
vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku
Rosuvastatin
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzym omezující rychlost
konverze 3-hydroxi-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Základním
místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na površích buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a potlačuje jaterní syntézu VLDL, čímž snižuje celkové množství VLDL a LDL
částic.
Ezetimib
Ezetimib je nová třída lipidy-snižujících látek, která selektivně inhibuje střevní absorpci cholesterolu a
příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanizmus účinku,
který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin
[pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový
přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu
a fytosterolů.
Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterolu. Snižuje rovněž ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA (viz Tabulka 1).
Rosuvastatin snižuje rovněž poměry LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.
Tabulka 1: odpověď na dávku u pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a typ IIb) (upravené
průměrné procento změny z výchozí hodnoty)
dávka N LDL-
C
celkový-C HDL-
C
TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3
mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 Léčebného účinku je dosaženo během 1 týdne po zahájení léčby a 90% maximální odpovědi je dosaženo
během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a po tom se udržuje.
Ezetimib
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem
je snížený odvod cholesterolu ze střeva do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně
tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii
s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o
54 % ve srovnání s placebem.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, etinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.
Současné podávání rosuvastatinu s ezetimibem
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Podávání kombinace statinu s ezetimibem je účinné na snižování rizika kardiovaskulárních příhod u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (ACS) v anamnéze.
Klinická účinnost a bezpečnost
Primární hypercholesterolemie
6týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila bezpečnost a účinnost
10 mg ezetimibu přidaného ke stálé terapii rosuvastatinem ve srovnání s titrací dávky rosuvastatinu z mg na 10 mg anebo z 10 mg na 20 mg (n=440). Souhrnné údaje odhalily, že ezetimib přidaný k stálé
dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snižoval LDL-C o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky
rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL-C o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p˂0,001).
Individuálně, ezetimib s rosuvastatinem 5 mg snížily LDL-C více než rosuvastatin 10 mg (rozdíl
12,3 %, p˂0,001), a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížily LDL-C více než rosuvastatin 20 mg (rozdíl
17,5 %, p˂0,001).
6týdenní randomizovaná studie byla navržena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti samotného
rosuvastatinu 40 mg anebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem ischemické
choroby srdeční (n=469). Významně více pacientů, kteří dostávali rosuvastatin v kombinaci
s ezetimibem než rosuvastatin samotný, dosáhlo svého ATP III LDL-C cíle (˂100 mg/dl, 94 % vs.
79,1 %, p˂0,001). Rosuvastatin 40 mg byl účinný ke snížení aterogenního lipidového profilu v této
vysoce rizikové populaci.
Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie hodnotila úroveň snížení LDL v každém rameni studie
(rosuvastatin 10 mg / ezetimib 10 mg; rosuvastatin 20 mg / ezetimib 10 mg; simvastatin 40 mg /
ezetimib 10 mg; simvastatin 80 mg / ezetimib 10 mg). Snížení z výchozích hodnot s kombinacemi
nízkých dávek rosuvastatinu bylo 59,7 %, významně lepší než s kombinacemi nízkých dávek
simvastatinu, 55,2 % (p˂0,05). Léčba s kombinací vysoké dávky rosuvastatinu snížila LDL-C o 63,5 %
ve srovnání s kombinací vysoké dávky simvastatinu, snížení o 57,4 % (p˂0,001).
Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním
přípravkem obsahujícím rosuvastatin a s referenčním přípravkem obsahujícím ezetimib u všech

podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz. bod 4.2 „Informace o použití
v pediatrické populaci“).