Skytrofa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga. Somatropin
a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC09.


Mechanismus účinku

Lonapegsomatropin je dlouhodobě působící „proléčivo“ somatropinu. Lonapegsomatropin obsahuje
původní léčivo, somatropin, který je přechodně konjugovaný k methoxypolyethylenglykolovému
nosiči účinek, který minimalizuje renální exkreci a receptorem zprostředkovanou clearance
lonapegsomatropinu. Po subkutánním podání lonapegsomatropin uvolňuje plně aktivní somatropin
prostřednictvím autokleavace linkeru TransCon. Somatropin účinku a distribuce jako somatropin podávaný denně, avšak podávaný jednou týdně subkutánní
injekcí.

Somatropin se váže na dimerní receptor hGH v buněčné membráně cílových buněk, což vede
k intracelulární transdukci signálu a řadě farmakodynamických účinků. Somatropin má přímé tkáňové
a metabolické účinky a nepřímé účinky zprostředkované IGF-1, včetně stimulace diferenciace
a proliferace chondrocytů, stimulace produkce glukózy v játrech, syntézy proteinů a lipolýzy.
Somatropin stimuluje růst skeletu u pediatrických pacientů s GHD v důsledku účinků na růstové
ploténky
Farmakodynamické účinky

Somatropin uvolňovaný z lonapegsomatropinu vytváří lineární dávkovou odpověď IGF-1 se změnou
v dávce o 0,02 mg somatropinu/kg, což má za následek přibližnou změnu průměrného týdenního skóre
standardní odchylky
V ustáleném stavu vrcholily hladiny SDS IGF-1 přibližně 2 dny po podání dávky, přičemž průměrné
týdenní SDS IGF-1 se shodovalo s dobou přibližně 4,5 dne po podání dávky IGF-1 byly u pacientů s GHD po většinu týdne v normálním rozmezí, podobně jako somatropin
podávaný denně.

Obrázek 1 Průměrné SDS lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně v dávce 0,24 mg
somatropinu/kg/týden



před zahájením léčby doba Doba Výchozí hodnota 
−3,−2,−2,−1,−1,−0,0,0,1,0Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně byly hodnoceny v klinických
studiích fáze 3, které zahrnovaly 306 pediatrických pacientů s GHD.

V 52týdenní multicentrické, randomizované, otevřené, aktivně kontrolované klinické studii fáze s paralelní skupinou bylo 161 dosud neléčených prepubertálních pediatrických pacientů s GHD
randomizováno do skupiny s lonapegsomatropinem podávaným jednou týdně skupiny se somatropinem podávaným denně dávce 0,24 mg somatropinu/kg. Pacienti byli ve věku od 3,2 do 13,1 roku, průměrný věk činil
8,5 roku. Většina výchozí hodnoty výšky −2,93. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla roční rychlost růstu
po dobu 52 týdnů nevedla k nižšímu AHV ve srovnání se somatropinem podávaným jednou denně
byly větší u lonapegsomatropinu podávaného jednou týdně ve srovnání se somatropinem podávaným
jednou denně se změnami u somatropinu od 26. týdne až do konce klinického hodnocení v 52. týdnu.

Průměrný 52. týdne v obou ramenech obdobně: 0,69 jednou týdně a 0,70
Tabulka 4 Růst a odpověď IGF-1 v 52. týdnu u dosud neléčených pediatrických pacientů
s GHD Lonapegsomatropin
podávaný jednou
týdně somatropinu/kg/týdenSomatropin podávaný
denně somatropinu/kg/týdenOdhad rozdílu
瘠léčbě
minus somatropinAHV průměrná hodnota LS

–11,610,0,9SDS výšky, změna
oproti výchozí
hodnotě,c průměrná
hodnota LS 
–1,180,0,14d 
Kategorie SDS
IGF-1,e %
< 0 až + +2 až + > +

23,1 %
69,2 %
7,7 %


40,7 %
57,4 %
1,9 %


Neanalyzováno
a AHV: Odhady průměrné hodnoty LS a 95% IS vycházejí z modelu ANCOVA, který zahrnoval věk
k výchozímu stavu, vrcholové hladiny růstového hormonu testu, SDS výšky k výchozímu stavu – průměrnou SDS výšky rodičů jako kovariáty a léčbu
a pohlaví jako faktory. Chybějící data jsou imputována metodou vícenásobné imputace.
b p = 0,0088 c SDS výšky, změna oproti výchozí hodnotě: Odhady průměrné hodnoty LS a 95% IS vycházejí
z modelu ANCOVA, který zahrnoval věk k výchozímu stavu, vrcholové hladiny růstového hormonu
a pohlaví jako faktory.
d p = 0,0149 e Průměrná hladina v 52. týdnu.


V otevřeném prodlouženém období hodnocení došlo u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
lonapegsomatropinem, ke zvýšení SDS výšky ve 104. týdnu o 1,61 oproti výchozí hodnotě.
U pacientů, kteří byli v 52. týdnu převedeni z denně podávaného somatropinu na lonapegsomatropin,
došlo ke zvýšení SDS výšky ve 104. týdnu o 1,49 oproti výchozí hodnotě.

Podpůrné důkazy

Důkazy z dalších klinických hodnocení s lonapegsomatropinem podporují dlouhodobou klinickou
účinnost léčby lonapegsomatropinem.

Ve 26týdenní jednoramenné otevřené klinické studii vyhodnocující lonapegsomatropin podávaný
v dávce 0,24 mg somatropinu/kg/týden u 146 pediatrických pacientů s GHD ve věku 1 až 17 let,
z nichž 143 podstoupilo dřívější léčbu somatropinem podávaným denně po průměrnou 1,1 výchozí hodnotě v rámci klinické studie v SDS výšky byla 0,28 a poskytovatelů péče byla hodnocena ve 13. týdnu. 84 % pacientů a 90 % poskytovatelů péče
upřednostňovalo lonapegsomatropin podávaný jednou týdně před dříve denně podávaným
somatropinem.

Tabulka 5 Průměrné hladiny SDS IGF-1 ve výchozím stavu a v 26. týdnu u již léčených
pediatrických pacientů s GHD intent-to-treatPrůměrná kategorie SDS
IGF-9êFKR]t1 = 143n n < 0 37 až +2 74 +2 až +3 27 > +3 5