Sunitinib msn Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk
(glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v
biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny (MRCC) a v léčbě
pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a
zvýšení přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na míře
objektivní odpovědi (ORR, objective response rates) u dříve neléčeného resp. na cytokiny
refrakterního MRCC a na PFS u pNET.
Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie s eskalací dávky byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala
léčba imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg).
Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v
doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).
V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).
Fáze 3 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie sunitinibu byla provedena u
pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v
průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně
jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním hodnoceným cílovým
parametrem účinnosti této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP)
definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době
předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3; 34,1)
jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0; 32,1) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla
zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4; 10,1) jako výsledek hodnocení
zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI: 4,4; 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli.
Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika
(HR): 0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo v rameni placeba dvakrát
vyšší než v rameni léčeném sunitinibem.
Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) otevřena a pacientům v
rameni s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.
Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.
Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:
Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebové
crossover
léčebné
ramenob

Cílový parametr
Sunitinib Placebo (95% CI) p-hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;
0,466) < 0,001 -
Finální 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;
0,472) < 0,10,4 (4,3;
22,0)
Sekundární

PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;
0,467) < 0,001 -
Finální 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;
0,475) < 0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Finální 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;
0,831) 0,007 -
Finální 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679;
1,129) 0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = populace léčená dle původního léčebného záměru (intent-
to-treat); NA = není k dispozici; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba
přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená
dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak
požadováno.
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po otevření z ramene s placebem na léčbu
sunitinibem. Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na
hodnocení zkoušejícím.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž
byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.
Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů v rameni léčeném
sunitinibem a 64,9 týdnů v rameni s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p = 0,306). V rámci
této analýzy byli do ramene s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do tohoto ramene,
kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.
Dříve neléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s dříve neléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v
opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů,
po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), nebo interferonem-α podávaným subkutánní injekcí
v dávce 3 miliony jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a
dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.
Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou (TRSAEs)
byly hlášeny u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-
α. Z důvodu nežádoucích účinků byla však léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-
α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %)
užívajících interferon-α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u pacientů (27 %) užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo
vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza
ukázala statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS
pro rameno léčené sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro rameno léčené interferonem-
α; HR byl 0,415 (95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové

parametry zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po
dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na
léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v
rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p < 0,001).
Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s
interferonem-α (95% CI: 77,7; 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).
Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití (OS), pozorované u ITT populace,
která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro dříve neléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib (n = 375) IFN-α (n = 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla
pozorována progrese nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa < 0,Přehled celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda
zemřel [n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA; NA) NA (NA; NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu.

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu
perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby
byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním hodnoceným cílovým parametrem

účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST).
V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7 %; 49,6 %) a
medián TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).
Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Celkem pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.
Primárním hodnoceným cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové
přežití.
V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8 %; 47,5 %).
Medián DR a OS nebyl zatím dosažen.
Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 hodnotilo účinnost a bezpečnost podávání
sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET. U
kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17 %
(primární cílový parametr).
Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s
neresekovatelnými pNET.
Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).
Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival,
PFS) u pacientů, kteří užívali sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalšími cílovými
parametry byly porovnání celkového přežití, odpovědi na léčbu, PRO a bezpečnost užívání daného
přípravku.
Demografické údaje mezi ramenem užívajícím sunitinib a ramenem užívajícím placebo byly
srovnatelné. Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti % pacientů, kteří užívali placebo. Jaterní metastázy mělo 92 % pacientů z obou ramen.
Použití analogů somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.
Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.
Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců v rameni, které užívalo sunitinib, ve srovnání s
5,5 měsíci v rameni, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu k průměrnému
riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p = 0,0001)]; podobné výsledky progrese onemocnění
byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST kritérií na
hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující použití sunitinibu byla
pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu předchozích
systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni se sunitinibem a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI:

0,156; 0,857), p = 0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (28 pacientů s jednou
předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými
léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a
36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR pro PFS 0,456 (95% CI:
0,264; 0,787), p = 0,0036.
Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly
brány jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p =
0,000193. Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé
komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí
mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.
V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.
Tabulka 4. Účinnost u pNET - výsledky studie fáze Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez známek progrese podle
hodnocení zkoušejících [medián,
měsíce (95% CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263;
0,662)
0,0001a
Přežití bez známek progrese
[medián, měsíce (95% CI)] podle
hodnocení odpovědi tumoru
založeném na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti
tumoru zkoušejícími
12,(7,4; 16,9)
5,(3,5; 6,0)
0,(0,252;
0,640)
0,000066a
Přežití bez známek progrese
[medián, měsíce (95% CI)] podle
zaslepené nezávislé centrální revize
hodnocení tumoru
12,(11,1; 20,6)
5,(3,8; 7,2)
0,(0,181;
0,546)
0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504;
1,057)
0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, NA = není k dispozici, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST = kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test


Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET - Kaplan-Meierův graf

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET =
pankreatické neuroendokrinní tumory.
Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6,
medián nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95%
interval spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894),
p = 0,0204] nebyla konečná. V rameni se sunitinibem bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni s placebem úmrtí.
Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům v rameni s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v separátní rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla
všem zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla
určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po otevření na konci studie, byli
v rameni s placebem. Údaje celkového přežití pozorované po 5letém sledování v této rozšířené
otevřené studii ukázaly HR 0,730 (95% interval spolehlivosti: 0,504; 1,057).
Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emoční a společenská) byly u pacientů léčených
sunitinibem zachovány ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.
U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresektovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.
Sto šest pacientů (kohorta 61 dříve neléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.
Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v dříve neléčené kohortě (95% CI: 7.4; 16.8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).
Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až
21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako
primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
(včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u
pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).
Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS
byl v rameni s HGG 2,3 měsíce a v rameni s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl v rameni s
HGG 5,1 měsíce a v rameni s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou ramenech společně pokles počtu neutrofilů (pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).
Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a mg/m2 denně, a dostupné publikované údaje (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s
GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %) po
selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V
publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).
Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza
byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že
mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z
hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně
ovlivněn mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné
pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického
nefromu, renálního medulárního karcinomu a rabdoidního tumoru ledviny), (viz bod 4.2).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických, enterických a pankreatických
NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod 4.2).