Sunitinib msn Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální
selhání, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a hemoragie (např. krvácení do
dýchacího traktu, gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K
nejčastějším nežádoucím účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a
pNET v registračních studiích) patří snížení chuti k jídlu, dysgeuzie, hypertenze, únava,
gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a zvracení) změna barvy kůže a
syndrom palmoplantární erytrodysestezie. Tyto symptomy mohou v průběhu léčby ustoupit.
Hypotyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie,
trombocytopenie a anémie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.
Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulopatii, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci,
pneumotorax, šok a náhlou smrt.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných
údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti (NCI-CTCAE). Rovněž jsou zahrnuty nežádoucí účinky identifikované v klinických
studiích po uvedení na trh. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) není známo (z dostupných údajů
nelze určit).


Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické
infekced
Infekce
močových
cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocyto-
penie
Anémie
Leukopenie
Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikro-
angiopatieh,*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a
Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Tyreoiditida
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená
chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy
chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Krvácení do
mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická
ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální
otok
Otok očních
víček
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Ischemie
myokarduk,*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé
srdeční selhání
Infarkt
myokardum,*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie
*
Perikardiální
efuze
Prodloužený
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes


interval QT na
elektrokardio-
gramu
Cévní poruchy Hypertenze Hluboká
žilní
trombóza
Návaly
horka
Zarudnutí
Krvácení do
tumoru*
Aneuryzmat
a
a arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová
dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální
kongesce
Sucho v nose
Krvácení do
plic*
Respirační
selhání*

Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Abdominální
bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageál
ní refluxní
choroba
Dysfagie
Gastrointestinál
ní krvácení*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní
diskomfort
Rektální
krvácení
Krvácení z dásní
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest v ústech
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný
pocit v ústech
Říhání
Gastrointestinál
ní perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní
diskoloracet
Odlupování
kůže
Erythema
multiforme*


Syndrom
palmoplantár
ní erytro-
dysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýře
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentac
e kůže
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest v
končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletál
ní bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*
Rabdomyolýz
a*
Myopatie

Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení do
močového
traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět
sliznice
Únavax
Otoky
Pyrexie
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobné
chřipce
Zimnice
Porucha hojení
Vyšetření Pokles
tělesné
hmotnosti
Pokles
počtu
leukocytů
Zvýšení
lipázy
Pokles
počtu
trombocytů
Pokles
hemoglobinu
Zvýšená
amylázaz
Zvýšená
aspartátamino-
transferáza
Zvýšená
alaninamino-
transferáza
Zvýšený
kreatinin v krvi
Zvýšená
kreatin-
fosfokináza
v krvi
Zvýšení
tyreo-
stimulačního
hormonu
(TSH) v krvi


Zvýšený krevní
tlak Zvýšená
kyselina močová
v krvi
* Včetně fatálních příhod.
Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu,
perineální absces, perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-
uremický syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi
koronární arterie, ischemii myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest v hypogastriu a bolest v epigastriu
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní
vyrážku a svědící vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok.
z Amylázu a zvýšenou amylázu

Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případůí. Byly
hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy fatální (viz rovněž bod 4.4).
Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů v
klinické studii 3. fáze zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze III
zaměřené na metastazující renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii
fáze 3 u pNET. Pokles počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze
zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET (viz
bod 4.4).

V klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících
sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U dříve neléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících
interferon-α (IFN-α). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů
užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty užívajícími IFN-α. Z pacientů užívajících
sunitinib u MRCC refrakterního na cytokiny se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma
epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze 3 zaměřené na
pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).
V klinických studiích se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.
Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).
Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během studií s MRCC refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů
(< 1%) užívajících interferon-α ve studii s dříve neléčeným MRCC.
Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC
refrakterním na cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky
hypotyreózy vyžadující léčbu. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST
užívajících sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na
pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a u 1 pacienta (1,2 %)
užívajícího placebo.
Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinomem prsu; sunitinib
není schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u (0,9 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou.
Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena u 1 (1,0 %)
pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen
u 12 (5,0 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyla hlášena
u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) pacientů
léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T4 byl
hlášen u 2 (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta
léčeného kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1–2 (viz bod
4.4).
Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen vyšší výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC a
GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla
považována za související se studijní léčbou (viz bod 4.4).
Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
(< 1 %) pacientů s epileptickými záchvaty a radiologickým potvrzením syndromu posteriorní
reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). Některé případy byly fatální. Epileptické záchvaty byly
pozorovány u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod 4.4).
Srdeční poruchy
V klinických studiích byly hlášeny případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o

≥ 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u 4 % pacientů s MRCC refrakterní na cytokiny a u 2 % pacientů s GIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii dříve neléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů
užívajících IFN-α hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří
užívali sunitinib, byla stanovena diagnóza městnavého srdečního selhání.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 %
pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze zaměřené na GIST (n = 312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v
každém rameni studie (tj. ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze fáze 2 u MRCC
refrakterní na cytokiny se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt myokardu a ve
studii fáze 3 u dříve neléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u
0,6 % pacientů v rameni s IFN-α a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční
selhání.
Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů s
hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze (>
200 mm Hg systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku) byla hlášena u 4,7 % pacientů se
solidními tumory. U dříve neléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze
hlášena přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U dříve
neléčených pacientů se těžká hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 %
pacientů užívajících IFN-α. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hypertenze hlášena u
26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Těžká
hypertenze byla hlášena u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET
užívajících placebo.
Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se
solidními tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.
Ve studii fáze 3 zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu sedm pacientů (3 %)
užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous
thrombosis, DVT) byly u 5 ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto
pacientů s GIST přerušili léčbu po prvním zpozorování DVT.
Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 13 (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii fáze s dříve neléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny. Devět z
těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto pacientů
mělo DVT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně. U
jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.
U pacientů s dříve neléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní
embolie, všichni 4. stupně.
Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %)
pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů
užívajících placebo měli DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Fatální
případy byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.
Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 %
pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3. Nebyly hlášeny žádné případy plicní
embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné fatální případy byly
pozorovány v rámci poregistračního sledování.
Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických
studií se sunitinibem vyřazeni.
U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dyspnoe,
pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST,
přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.
Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib v
klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.
Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< %). Nebyl hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené
na pNET (viz bod 4.4).
Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze zaměřené na GIST.
Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo
jaterní selhání (viz bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také
bod 4.4).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti
se známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod
4.4).
Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů
byl hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich
se objevila u pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice
intravenózním bisfosfonátům a/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v
anamnéze (viz rovněž bod 4.4).
Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené u
člověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).
Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než
60 ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou
považovány za potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických

koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT
interval).
Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno
jako střední změna adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90 % intervalu spolehlivosti > ms) při terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při
vyšší než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného
pacienta nebyla hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den pozorován 24 hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené
zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto
nálezu není jasný.
Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat)
populaci nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj.
rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků
[CTCAE] verze 3.0).
Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální průměrná změna QTcF intervalu
(Fridericia corrected QT interval) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně
dvojnásobných terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí
hodnoty 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal
maximální průměrnou změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo
k prodloužení QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).
Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických
studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie u bevacizumabu refrakterního a na cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až let. Z těchto 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků
spojených s léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné
stabilizaci či snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž
frekvence se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly během celého 6letého období.
Nezdá se, že by prodloužená léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků
spojených s léčbou.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze 1 s eskalací dávky, otevřené studie
fáze 2, jednoramenné studie fáze 1/2 a publikací, jak je uvedeno níže.
Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu.
U všech účastníků studie se projevily nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto účinky závažné
(stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly
gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích
účinků léku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s předchozí expozicí účinkům srdečního
ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pediatrickými pacienty, u nichž k předchozí expozici
nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo srdečnímu
ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).
Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním
gliomem vysokého stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány

nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).
Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let) s
pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 (50,0 %) pacientů,
převážně 1. a 2. stupeň závažnosti. U čtyř ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky
spojené s léčbou 3 - 4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý
u 1 pacienta, a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné
závažné nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v
rámci klinické studie i publikací odpovídá známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek