Sunlenca Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód:
J05AX
Mechanismus účinku

Lenakapavir je vícestupňový selektivní inhibitor funkce kapsidy viru HIV-1, který se přímo váže na
rozhraní mezi proteinovými podjednotkami kapsidy zprostředkovaného jaderného vychytávání provirové DNA HIV-1 importních proteinů na kapsidusnížením produkce CA podjednotekpodjednotek kapsidy, což vede k malformaci kapsidy
Antivirová aktivita a selektivita in vitro

Antivirová aktivita lenakapaviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na
lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech / makrofágových buňkách a na
CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty EC50 a hodnoty selektivity 30 do 190 pM, resp. 140 000 do > 1 670 000 pro virus HIV-1 divokého typu upravená podle proteinu byla 4 nM
Ve studii lenakapaviru v kombinaci se zástupci hlavních tříd antiretrovirotik reverzní transkriptázy [NRTI], nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NNRTI], inhibitory
integrázy [INSTI] a inhibitory proteázy [PI]kombinací nebyly pozorovány žádné antagonismy.

Lenakapavir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 N, O
Lenakapavir byl 15 až 25krát méně účinný proti izolátům HIV-2 ve srovnání s HIV-1.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře byly vybrány varianty HIV-1 se sníženou citlivostí na lenakapavir. Při in vitro
selekci rezistence na lenakapavir bylo identifikováno 7 mutací v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N,
N74D/S a T107N, a to samostatně nebo ve dvojkombinaci. Fenotypová citlivost na lenakapavir byla
snížena 4 až > 3 226krát oproti WT viru. Varianty HIV-1 s > 10násobně sníženou citlivostí na
lenakapavir ve srovnání s WT virem vykazovaly sníženou schopnost replikace v primárních lidských
CD4+ T-lymfocytech a makrofázích
Ve studii GS-US-200-4625 pro analýzu rezistence do 52. týdne selhání [suboptimální virologická odpověď ve 4. týdnu, virologický rebound nebo viremie při poslední
návštěvě]pacientů byly zjištěny mutace kapsidy související s lenakapavirem. Mutace CA M66I byla pozorována
u 8,3 % s přípravkem Sunlenca, včetně N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C a T107A. U jednoho
pacienta se objevila mutace CA K70H společně s T107T/N a u jednoho pacienta se v CA objevily
mutace Q67H i K70R.

Fenotypové analýzy ukázaly, že mutace M66I a K70H byly spojeny s průměrným 234násobným, resp.
265násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT. Vzorec rezistence CA
Q67H + K70R byl spojen s 15násobným snížením citlivosti na lenakapavir.

Zkřížená rezistence
Antivirová aktivita lenakapaviru in vitro byla stanovena vůči širokému spektru mutantů HIV-vzniklých bodovou mutagenezí a izolátům HIV-1 od pacientů s rezistencí vůči 4 hlavním třídám
antiretrovirotik maturace maravirok a enfuvirtid; n = 42testovaným variantám, čímž prokázal nepřekrývající se profil rezistence. Kromě toho nebyla
antivirová aktivita lenakapaviru u izolátů od pacientů ovlivněna přítomností přirozeně se vyskytujících
polymorfismů Gag.

Vliv na elektrokardiogram

V důkladné studii QT/QTc s paralelním uspořádáním neměl lenakapavir žádný klinicky významný
vliv na interval QTcF. Při supraterapeutických expozicích lenakapaviru terapeutické expozice přípravku Sunlencaspolehlivostikoncentracemi lenakapaviru a změnou QTcF nebyla žádná souvislost
Klinické údaje

Účinnost a bezpečnost přípravku Sunlenca u silně předléčených pacientů s infekcí multirezistentním
virem HIV-1 jsou založeny na 52týdenních údajích z částečně randomizované, placebem
kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie GS-US-200-4625
Studie CAPELLA byla provedena u 72 silně předléčených pacientů infikovaných HIV-1, u nichž se
vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U pacientů bylo vyžadováno, aby měli virovou
nálož ≥ 400 kopií/ml, zdokumentovanou rezistenci na nejméně dva antiretrovirové léčivé přípravky
z každé z nejméně 3 ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, intoleranci, dostupnosti léčivých přípravků, kontraindikacím
nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nejvýše 2 plně účinné antiretrovirové léčivé
přípravky ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků.

Studie se skládala ze dvou kohort. Pacienti byli zařazeni do randomizované kohorty n = 36zařazeni do nerandomizované kohorty vzorku. Pacientům bylo 1., 2. a 8. den podáváno 600 mg, 600 mg, resp. 300 mg lenakapaviru
perorálně, a následně 927 mg subkutánně 15. den a 927 mg subkutánně každých 6 měsíců poté bod 5.2
Ve 14denním období funkční monoterapie byli pacienti v kohortě 1 randomizováni v poměru 2 : zaslepeným způsobem, aby dostávali buď lenakapavir, nebo placebo, přičemž pokračovali ve svém
selhávajícím léčebném režimu. Po období funkční monoterapie pacienti, kteří dostávali přípravek
Sunlenca, pokračovali v léčbě přípravkem Sunlenca spolu s optimalizovaným základním léčebným
režimem spolu s OBR.

Většina pacientů v kohortě 1 byli muži 71 let pacientů
Pacienti v kohortě 2 začali 1. den užívat přípravek Sunlenca a OBR.

Většina pacientů v kohortě 2 byli muži věku od 23 do 78 let 4,5 log10 kopií/ml až 1296žádnou plně účinnou látku, 42 % mělo 1 plně účinnou látku a 28 % mělo 2 nebo více plně účinných
látek.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů v kohortě 1, kteří na konci období
funkční monoterapie dosáhli snížení HIV-1 RNA o ≥ 0,5 log10 kopií/ml oproti výchozí hodnotě.
Výsledky analýzy primárního cílového parametru prokázaly superioritu přípravku Sunlenca ve
srovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4: Podíl pacientů, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10

Sunlenca
Placebo
Podíl pacientů, kteří dosáhli snížení virové
nálože ≥ 0,5 log10 87,5 % 16,7 %
Rozdíl mezi léčbami Výsledky ve 26. a 52. týdnu jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6.

Tabulka 5: Virologické výsledky s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA

Sunlenca plus OBR
Týden 26 Týden HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
HIV-1 RNA < 200 kopií/ml
81 %
89 %
83 %
86 %
HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/mlc
HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/mlc
19ᄂŽádná virologická data v období týdne 26 nebo 52 0 3 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtídStudijní léčba přerušena zÚdaje z tohoto období chybí, ale jedineca Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 b Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414 c Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml v časovém intervalu týdne 26 nebo 52; pacienty, kteří
předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů
než kvůli nežádoucímu účinku virovou nálož ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli AE či úmrtí ve kterémkoli okamžiku ode dne 1 po celé období, pokud
důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli AE, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě
účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Tabulka 6: Virologické výsledky v týdnu 26a a 52b s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA

SunlencaTýdenVýchozí plazmatická≤ 100 000 86 % > 100 000 57 % Výchozí CD4+ < 200 78 %
Sunlenca plus OBR
Týden 26 Týden ≥ 200 89 % Výchozí profil rezistence k INSTI
S rezistencí vůči INSTI 85 % Bez rezistence vůči INSTI 63 % Počet plně účinných ARV látek v OBR
67 % 86 % ≥ 2 81 % Použití DTG a/nebo DRV v OBR
S DTG a DRV 83 % S DTG, bez DRV 83 % Bez DTG, s DRV 78 % Bez DTG i DRV 78 % ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibitor integrázy; OBR = optimalizovaný
základní léčebný režim
a Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 b Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414
V kohortě 1 byla v týdnech 26 a 52 průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu
81 buněk/mm3
V kohortě 2 v týdnu 26 dosáhlo 81 % a průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu byla 98 buněk/mm3 -103 až 459
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Sunlenca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-