Tepadina Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC
Mechanismus účinku
Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem.
Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethylen iminových radikálů, které,
jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby
mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě vymýcení onemocnění. U
thiotey představuje odstranění kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně
navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových
buněk musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala
odmítnutí štěpu hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa
u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu ztrátu účinků reakce štěpu proti leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační
činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením
koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování
dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími
chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT.
Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty:

14
Autologní HPCT

Hematologická onemocnění
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je
myeloablativní.
Přežití bez známek choroby očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT
je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými nemocněními.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce 60% nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost.
V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60% rovněž hlášen po pěti
letech.
Celkové přežití následného sledování od 22 až do 63 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze
léčby zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými
onemocněními.
Solidní nádory
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je
myeloablativní.
Přežití bez známek onemocnění potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou volbou
v léčbě pacientů se solidními nádory.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce
nižší než 60%, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl
hlášený výskyt relapsů 35% po pěti letech a 45% po šesti letech.
Celkové přežití 11,7 do 87 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními
nádory.

Alogenní HPCT

Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu přípravných fázích a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná
fáze s použitím thiotepy je myeloablativní.
Reakce štěpu proti hostiteli reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV Přežití bez známek onemocnění potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v
léčbě pacientů s hematologickými onemocněními.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce
nižší než 40 % byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.
Celkové přežití 7,3 až do 120 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých pacientů
s hematologickými onemocněními.

Pediatrická populace

15
Autologní HPCT

Solidní nádory
Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou.
Přežití bez známek onemocnění DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni
pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze
s thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě dětských pacientů
se solidními nádory.
Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa se výskyt relapsů po 12 až měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci
solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází
založených na thiotepě.
Celkové přežití 12,3 až do 99,6 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dětských pacientů se solidními
nádory.

Alogenní HPCT

Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu režimech léčby s thiotepou s poměrem úspěšnosti 96 % – 100 %. Hematologická obnova nastává
v očekávané době.
Přežití bez známek onemocnění rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované alogenní HPCT jsou
účinnými léčebnými postupy v léčbě dětských pacientů s hematologickými onemocněními.
Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % – %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických
onemocnění.
Celkové přežití 9,4 až do 121 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u dětských pacientů
s hematologickými onemocněními.