Teysuno Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou je založen primárně na
údajích z klinické studie u 593 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku léčených tímto režimem.
Kromě toho existují postmarketingové zkušenosti u více než 866000 asijských pacientů.

U 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou byly nejčastější závažné
nežádoucí účinky
Tabulkový seznam nežádoucích reakcí

K hodnocení frekvence nežádoucích účinků se používá následující konvence: velmi časté časté vzácné méně časté nežádoucí účinky pochází od 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou v klinických studiích. Frekvence medicínsky relevantních vzácných a velmi vzácných
nežádoucích účinků je odhadnuta z postmarketingových sledování 866000 pacientů v Asii Japoncůkategorii a v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 9: Nežádoucí účinky seřazené podle klesající závažnosti v každé skupině frekvencí

Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Infekce a
infestace
Neutropenická sepse, septický šok,
sepse, infekce, pneumonie, bakteriemie,
infekce dýchacích cest, infekce horních
cest dýchacích, akutní pyelonefritis,
infekce močových cest, faryngitis,
nasofaryngitis, rhinitis, zubní infekce,
kandidóza, orální herpes, paronychium,
furunkl
Reaktivace
hepatitidy B
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
cysty a polypy Krvácení z karcinomu, nádorová bolest
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
leukopenie,
anemie,
trombocytope
nie
Febrilní
neutropenie,
lymfopenie,
Pancytopenie, prodloužený
protrombinový čas, zvýšení INR
hypoprotrombinemie, zkrácený
protrombinový čas, granulocytóza,
leukocytóza, eozinofílie, lymfocytóza,
snížení počtu monocytů, zvýšení počtu
monocytů, trombocytemie
Diseminovaná
intravaskulární
koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Krvácení do nadledvin
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,
hypokalemie,
hyponatremie,
hypokalcemie,
hypomagnezemie,
hypoalbuminemie,
hyperkalemie
Hyperglykemie, zvýšení krevní alkalické
fosfatázy, zvýšení laktát-dehydrogenázy
v krvi, hypofosfatemie,
hypermagnezemie, dna,
hypoproteinemie, hyperglobulinemie,
hyperlipidemie, snížený perorální
příjem.

Psychiatrické
poruchy
Nespavost Stav zmatenosti, neklid, porucha
osobnosti, halucinace, deprese, úzkost,
snížení libida, sexuální inhibice

Poruchy
nervového
systému
Periferní
neuropatie
Závrať, bolest
hlavy, poruchy
chuti
Cévní mozková příhoda, mozečkový
infarkt, cerebrovaskulární porucha,
křeče, ischemická mrtvice, synkopa,
hemiparéza, afázie, ataxie, metabolická
encefalopatie, ztráta vědomí, neuritida
akustiku, porucha paměti, porucha
rovnováhy, somnolence, třes, ageusie,
parosmie, pocit pálení, mravenčení
Leukoencefalop
atie, anosmie
Poruchy oka Porucha zraku,
porucha slzení,
konjunktivitida,
oční porucha,
porucha rohovky b
Oční alergie, ptóza víčka, erytém očního
víčka


Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Poruchy ucha a
labyrintu
Porucha sluchu,
hluchota
Závrať, kongesce uší, potíže s ušima
Srdeční
poruchy
Srdeční selhání, akutní infarkt
myokardu, perikardiální výpotek,
fibrilace síní, angina pectoris, fibrilace
srdce, tachykardie, palpitace

Cévní poruchy Hypotenze, hluboká
žilní trombóza,
hypertenze
Trombóza ilické tepny, hypovolemický
šok, trombóza tepen končetin, trombóza,
návaly horka, pánevní žilní trombóza,
tromboflebitis, flebitis, povrchová
flebitis, ortostatická hypotenze,
hematom, hyperémie, návaly horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost, epistaxe,
škytavka, kašel
Plicní embolie, krvácení do dýchacího
traktu, námahová dušnost,
faryngolaryngeální bolesti, rhinorea,
faryngeální erytém, alergická rinitida,
dysfonie, produktivní kašel, nosní
kongesce
Intersticiální
plicní choroba
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nauzea, zácpa
Gastrointestinální
krvácení,
stomatitis,
gastrointestinální
zánět, flatulence,
bolest břicha,
dysfagie, břišní
potíže, dyspepsie,
sucho v ústech
Gastrointestinální perforace, esofagitis,
gastrointestinální infekce, ileus,
gastrointestinální obstrukce, ascites, otok
rtu, esofageální spasmus, žaludeční vřed,
gastroesofageální reflux, refluxní
gastritis, retroperitoneální fibróza,
gastrointestinální porucha, krvácení
z anu, hemoroidy, hypersekrece slin,
cheilitida, aerofagie, krkání, glosodynie,
bolesti v ústech, lámavost skloviny
Akutní
pankreatitis,
terminální ileitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinemie
, zvýšení alanin-
aminotransferázy,
zvýšení aspartát-
aminotransferázy
Abnormalita jaterních testů, zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
Akutní jaterní
selhání
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmárně
– plantární
erythrodysestezie,
vyrážka, kožní
hyperpigmentace,
suchá kůže,
pruritus, alopecie
Exfoliativní vyrážka, olupování kůže,
nekrolytický migrující erytém, krvavé
blistry, alergická dermatitida, kožní
reakce, akneiformní dermatitida, erytém,
zvýšená tendence ke vzniku modřin,
purpura, hyperhidróza, noční pocení,
atrofie nehtu, porucha pigmentace,
změna barvy kůže, hypertrichóza
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
fotosenzitivní
reakce, poruchy
nehtů
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolesti
Svalové spasmy, artralgie, bolesti
v končetině, bolesti zad, bolesti krku,
bolesti kostí, otok kloubů, potíže
s končetinami, napětí svalů, svalová
slabost
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových
cest
Renální selhání,
zvýšení krevního
kreatininu, snížení
glomerulární
filtrace, zvýšení
krevní močoviny
Toxická nefropatie, oligurie, hematurie,
porucha ledvin, polakisurie, zvýšení
krevního kreatininu, snížení krevního
kreatininu

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce, citlivost prsů, bolest
bradavek

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava,
astenie
Zánět sliznice,
pyrexie, snížení
hmotnosti, periferní
otok, třesavka
Multiorgánové selhání, pokles
výkonnostního stavu, bolesti, otok,
bolesti na hrudi, potíže s hrudníkem,
generalizovaný otok, otok tváře, lokální
otok, lokalizovaný otok, zvýšení
hmotnosti, časný pocit nasycení, pocit
chladu, reakce v místě injekce, slabost


Třídy
orgánových
systémůa
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné / velmi
vzácné
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Zhmoždění, chyba v medikaci
a Nežádoucí účinky v třídě orgánových systémů Vyšetření byly přiděleny ke klinicky odpovídajícím třídám
souvisejícím s jejich cílovým orgánem.
Různé MeDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly uskupeny do jediného termínu.
b včetně poškození epitelu rohovky, eroze rohovky, léze rohovky, zákalu rohovky, perforace rohovky, keratitidy,
tečkové keratitidy, ulcerativní keratitidy, deficience limbálních kmenových buněk, zhoršení zrakové ostrosti, zhoršení
zraku, rozmazaného vidění.

Další klinické studie s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou

I když studie přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou, které byly provedeny v Japonsku,
využívaly dávky a dávkovací plány, které se lišily od tohoto režimu, bezpečnostní profil z těchto studií
byl podobný a nejčastější toxicity byly hematologická, gastrointestinální, únava a anorexie.

Zkušenosti z postmarketingovéhosledování u pacientů s karcinomem žaludku

Bezpečnostní profil přípravku Teysuno v bezpečnostních postmarketingových sledovacích
studiích v Japonsku u 4177 pacientů léčených přípravkem Teysuno pro karcinom žaludku byl obecně
podobný tomu, který byl pozorován u tohoto režimu a v japonských registračních studiích toxicity zahrnovaly leukocytopenii, anorexii a nauzeu/zvracení
Bezpečnost přípravku Teysuno u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž
není možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem z důvodu syndromu ruka-noha nebo
kardiovaskulární toxicity

V podskupině 53 pacientů s mCRC v rámci kohortové studie 200 pacientů s různými solidními
nádory mohla většina těchto pacientů s mCRC kapecitabinu nebo 5-FU objevila kardiotoxicita, bezpečně přejít na S-1 a pokračovat v léčbě, přičemž
recidiva kardiotoxicity přípravkem S-1 v této podskupině zahrnovaly hematologickou toxicitu stupně 3-4 u 8 % a
nehematologické nežádoucí účinky stupně 2-4 u 36 % tromboembolická příhoda 6 %, průjem 4 %, nauzea 2 %, syndrom ruka-noha 2 %V retrospektivní kohortové studii 47 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem z
nizozemského registru kolorektálního karcinomu kapecitabinem vyvolaného syndromu ruka-noha HFS během léčby S-1 snížila nebo zcela ustoupila a u žádného z 10 pacientů, kteří přešli na S-z důvodu kardiálních nežádoucích účinků, nebyl zaznamenán případ recidivy kardiální
toxicity.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Oční toxicita

Termíny pro oční toxicitu související s léčbou byly kombinovány následujícím způsobem. Jediným
nežádoucím účinkem stupně 3 nebo vyšším byla snížená zraková ostrost.
• Poruchy zraku zahrnují nežádoucí účinky jako je rozmazané vidění, diplopie, fotopsie, snížená
zraková ostrost a slepota.
• Poruchy slzení zahrnují nežádoucí účinky jako je zvýšené slzení, suchost oka a získaná
dakryostenóza.
• Oční poruchy zahrnují nežádoucí účinky, jako je svědění očí, oční hyperemie, podráždění očí, oční
poruchy a pocit cizího tělesa v oku.

Neuropatie


Centrální a periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci
s cisplatinou. Termín periferní neuropatie zahrnuje následující hlášené nežádoucí účinky: periferní
senzorická neuropatie, parestézie, hypestézie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neurotoxicita a
dysestézie.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Porovnání bezpečnosti u 71 pacienta ve věku ≥ 70 let přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukazují, že incidence všech nežádoucích
reakcí stupně 3 nebo vyšších předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí přípravku a počtu předčasného odstoupení v
důsledku nežádoucích reakcí u přípravku Teysuno i cisplatina ve věku ≥70 let. Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že expozice 5-FU měla tendenci se zvyšovat
s věkem, ale rozsah byl v rámci rozmezí individuální variability. Tyto věkově podmíněné změny souvisely
se změnami renální funkce měřené pomocí
clearance kreatininu
Pohlaví

Ve studii FLAGS se nevyskytly žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti mezi muži ženami
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Srovnání 218 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin na začátku 297 pacienty s normální funkcí ledvin na začátku v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukázaly, že nebyly žádné klinicky významné rozdíly
v bezpečnosti mezi pacienty s mírnou poruchou ledvin a pacientů s normální renální funkcí.

Ve studii provedené u pacientů s poruchou funkce ledvin byly nejčastějšími nežádoucími účinky
hlášenými ve všech cyklech u všech kohort průjem únava ledvin léčeno dávkou 20 mg/m2 přípravku Teysuno dvakrát denně, zatímco 7 pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin dostávalo přípravek Teysuno v dávce 20 mg/m2 jednou denně. V cyklu nebyly u pacientů se střední nebo těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány žádné toxicity omezující
dávku. Incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém pozorovaná u všech cyklů se
střední až těžkou poruchou funkce ledvin byla 28,6 %, resp. 44,4 %. Dávka pro jednoho pacienta v
kohortě těžkého poškození byla snížená na 13,2 mg/m2 jednou denně na začátku cyklu 12 v důsledku
nežádoucího účinku
Pediatrická populace

Se samotným přípravkem Teysuno nebo v kombinaci s cisplatinou nebyly u pediatrických pacientů
provedeny žádné studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.