Xanirva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití
tobolky. Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Užívání při jídle
neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro rivaroxaban 20 mg byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost
66 % při stavu nalačno. Když byl rivaroxaban 20 mg užíván společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci a
vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg tobolky se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s pevnou lékovou formou, pokud byl rivaroxaban v
granulátu uvolněn v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban
uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně
od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice
rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi 20 mg tobolkou přípravku Xanirva, kdy
obsah tobolky byl vmíchaný do jablečného pyré, a referenčním přípravkem (Xarelto) 20 mg tablety,
kdy byly tablety rozdrceny a podány s jablečným pyré. Vzhledem k předvídatelnému, dávce
úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této
studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání v pevné formě nebo ve
formě granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi pevnou lékovou formou a granulemi pro
perorální suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou
žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u
dětí není známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní
biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
15mg tobolky rivaroxabanu se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92% - 95%, přičemž hlavní část se

32
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a
žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě
populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu
závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u
subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých, z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s
terminálním poločasem 11 – 13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
(věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK
modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí
ve věku 2 roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na
plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.


33
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Jaterní nedostatečnost
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly
téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně
stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti
měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou
ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k
dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT
měl tak strmější průběh. Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je
spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s
klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Ledvinová nedostatečnost
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 –
80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - ml/min) ledvinovou nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4,
1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou,
střední a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT)
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 - 4 hodiny a přibližně 24 hodin po
podání dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího
intervalu) 215 (22-535) a 32 (6-239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.


34
Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové
intervaly

jednou
denně
n 12-< 18 let n 6-< 12 let
po 2,5-4 h 171 241,5 (484)
24 229,7 (91,777)

po 20-24 h 151 20,6 (5,66,5)
24 15,9 (3,45,5)

dvakrát
denně
n 6-< 12 let n 2 roky-< let
n 0,5 roku-< roky

po 2,5-4 h 36 145,(46,0-343)
38 171,8 (70,438)
n.c
po 10-16 h 33 26,0 (7,94,9)
37 22,2 (0,127)
10,7 (n.c.-
n.c.)

třikrát
denně
n 2 roky-< let
n narození-< roky
n 0,5 roku-< roky
n Narození- <
0,5 roku
po 0,5-3 h 5 164,7 (283)
25 111,2 (22,320)
13 114,3 (22,346)
12 108,0 (19,320)
po 7-8 h 5 33,2 (18,99,7)
23 18,7 (10,36,5)
12 21,4 (10,65,6)
11 16,1 (1,33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely
výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5 - 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v
závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu s
údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.