Zoletorv Interakce

K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.
Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo cesty
transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a mohou vést
ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění
enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v souhrnu
údajů o přípravku všech současně používaných léků.

Farmakodynamické interakce
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné podávání
léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést
ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko
může být rovněž zvýšeno při současném podávání přípravku Zoletorv s dalšími léčivými přípravky,
které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Přípravek Zoletorv
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Zoletorv

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv
na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání přípravku Zoletorv k cholestyraminu se může touto interakcí
zmírnit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie
(n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální insuficiencí, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně.
V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg
sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení)
ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie
vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Při nasazování přípravku Zoletorv u pacientů léčených cyklosporinem je
nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem Zoletorv a cyklosporinem je nutno sledovat
koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně, respektive 1,7násobně. I když se uvedená zvýšení nepovažují za klinicky
významná, současné podávání přípravku Zoletorv s fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Inhibitory CYP3A4: Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným
koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu,
stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik
používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy, včetně
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud možno vyhnout.
V případech, kdy se současnému podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Zoletorv vyhnout
nelze, je nutno zvážit nižší zahajovací a maximální dávku přípravku Zoletorv, přičemž se doporučuje
příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo
pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky
amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak
verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání přípravku Zoletorv tak může vést
ke zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se přípravek Zoletorv podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4, je proto nutné zvážit nižší maximální dávku přípravku Zoletorv a doporučuje se
příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení podávání
inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání přípravků, které jsou
inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace
atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na předepsané dávce zvážit
úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a grazopreviru s atorvastatinem zvyšuje
plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka 1); proto u pacientů se současnou léčbou
přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Zoletorv přesáhnout
10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A(např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických
koncentrací atorvastatinu. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu, (indukce
cytochromu P450 3A4 a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se současné podávání
přípravku Zoletorv s rifampicinem doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po podání
rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv
rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se současnému
podání nelze vyhnout, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů: Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvyšovat
systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice influxních transportérů jaterní buňky
na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se současnému podávání nelze
vyhnout, doporučuje se snížení dávky přípravku Zoletorv a klinické sledování z hlediska účinnosti (viz
tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se
svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním
derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy.
Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu zvýšeno.
Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší (přibližně
o 25 %), pokud se kolestipol podával současně s atorvastatinem. Nicméně účinky na lipidy byly
silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud se každý z těchto léčivých
přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly
při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto
při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Daptomycin: Riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy a daptomycinu. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku
Zoletorv u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby převáží
nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné
současné podávání s přípravkem Zoletorv, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou přípravku
Zoletorv s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by se přesáhla
denní dávka 10/20 mg. U pacientů, kteří již přípravek Zoletorv užívají, nesmí jeho dávka během
současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.

Vliv přípravku Zoletorv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový
čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International
Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu.
V případech, kdy se přípravek Zoletorv přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu
nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce zvýšily
rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být příslušně sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo
ke zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo během prvních 4 dnů
současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového času o asi
1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem. I když byly hlášeny pouze
velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutno u pacientů léčených
kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením léčby přípravkem Zoletorv
a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně
protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat
v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na kumarinových antikoagulanciích. Pokud se
dávka přípravku Zoletorv změní nebo se přípravek vysadí, je nutno opakovat stejný postup. Léčba
atorvastatinem nebyla u pacientů neužívajících antikoagulancia spojena s krvácením ani se změnami
protrombinového času.

Tabulka Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin Přípravek Zoletorv
Dávka (mg) Změna AUC& Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg dvakrát denně/
ritonavir 200 mg dvakrát denně,
dní (14. až 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
↑ 9,4krát V případech, kdy je
současné podávání
s přípravkem Zoletorv
nezbytné,
nepřekračujte dávku
10/10 mg přípravku
Zoletorv denně.
Doporučuje se klinické
sledování těchto
pacientů.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní
dávka
10 mg jednou
denně po 28 dní
↑ 8,7krát
Lopinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
14 dní
20 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 5,9krát V případech, kdy je
současné podávání
s přípravkem Zoletorv
nezbytné, doporučují
se nižší udržovací
dávky přípravku
Zoletorv. Při dávkách
přípravku Zoletorv
přesahujících
10/20 mg se
doporučuje klinické
sledování těchto
pacientů.
Klarithromycin 500 mg dvakrát
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně po 8 dní
↑ 4,4krát
Sachinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 300 mg dvakrát denně od 5.
až 7. dne, zvýšeno na 400 mg
dvakrát denně 8. den, 5. až 18. den,
30 minut po podání atorvastatinu
40 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 3,9krát V případech, kdy je
současné podávání
s přípravkem Zoletorv
nezbytné, doporučují
se nižší udržovací
dávky přípravku
Zoletorv. Při dávkách
přípravku Zoletorv
přesahujících
10/40 mg se
doporučuje klinické
sledování těchto
pacientů.
Darunavir 300 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 3,3krát
10
Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin Přípravek Zoletorv
Dávka (mg) Změna AUC& Klinické doporučení #
Itrakonazol 200 mg jednou denně,
dny
40 mg jedna
dávka
↑ 3,3krát
Fosamprenavir 700 mg dvakrát
denně/ritonavir 100 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 2,5krát
Fosamprenavir 1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 2,3krát
Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,
14 dní
10 mg jednou
denně po 28 dní
↑ 1,7krát^ Žádné specifické
doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml jednou
denně*
40 mg jedna
dávka
↑ 37 % Současné požívání
velkých množství
grapefruitové šťávy
a přípravku Zoletorv
se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg jedna
dávka
↑ 51 % Po zahájení léčby nebo
po úpravách dávkování
diltiazemu se
doporučuje příslušné
sledování těchto
pacientů.
Erythromycin 500 mg čtyřikrát
denně, 7 dní
10 mg jedna
dávka
↑ 33 %^ U těchto pacientů se
doporučuje nižší
maximální dávka
a klinické sledování.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg jedna
dávka
↑ 18 % Žádné specifické
doporučení.
Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,
týdny
10 mg jednou
denně po 4 týdny
↓ méně než 1 %^ Žádné specifické
doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého, 30 ml
čtyřikrát denně, 2 týdny
10 mg jednou
denně po 4 týdny
↓ 35 %^ Žádné specifické
doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg po 3 dny ↓ 41 % Žádné specifické
doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (podávaný současně)
40 mg jedna
dávka
↑ 30 % Pokud se současnému
podávání nelze
vyhnout, současné
podávání přípravku
Zoletorv
s rifampicinem se
doporučuje
za klinického
sledování.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (dávky odděleny)
40 mg jedna
dávka
↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
↑ 35 % Nedoporučuje se.
Fenofibrát 160 mg jednou denně,
dní
40 mg jedna
dávka
↑ 3 % Nedoporučuje se.
11
Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin Přípravek Zoletorv
Dávka (mg) Změna AUC& Klinické doporučení #
Boceprevir 800 mg třikrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
↑ 2,3krát U těchto pacientů se
doporučuje nižší
zahajovací dávka
a klinické sledování.
Dávka přípravku
Zoletorv nesmí během
současného podávání
s boceprevirem
přesáhnout denní
dávku 10/20 mg.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevir 200 mg jednou denně,
13 dní
10 mg jedna
dávka
↑ 1,94krát Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir
nesmí dávka přípravku
Zoletorv přesáhnout
denní dávku 10/20 mg.
Glekaprevir 400 mg jednou denně /
pibrentasvir 120 mg jednou denně,
dní

10 mg jednou
denně po dobu
dní
↑ 8,3krát Souběžné podávání
s přípravky
obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno (viz
bod 4.3).
& Údaje uvedené jako x-násobek změny představují prostý poměr mezi současným podáváním a atorvastatinem
samotným (tj. 1násobek = žádná změna). Údaje uváděné jako % změny představují % rozdílu ve vztahu k atorvastatinu
samotnému (tj. 0 % = žádná změna)
# Ohledně klinického významu viz body 4.4 a 4.* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a které mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy rovněž vedl ke snížení AUC
aktivního orthohydroxymetabolitu o 20,4 %. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 litru denně po 5 dní)
zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních složek (atorvastatin a metabolity)
^ Celková aktivita ekvivalentu atorvastatinu
Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”


Tabulka Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Současně podávaný léčivý přípravek Přípravek Zoletorv
Léčivý přípravek/dávka
(mg)
Změna AUC& Klinické doporučení
80 mg jednou denně
po 10 dní
Digoxin 0,25 mg
jednou denně, 20 dní
↑ 15 % Pacienti užívající
digoxin musí být
příslušně sledováni.
40 mg jednou denně
po 22 dní
Perorální
kontraceptivum jednou
denně, 2 měsíce
-norethisteron 1 mg
-ethinylestradiol 35 μg



↑ 28 %
↑ 19 %
Žádné specifické
doporučení.
80 mg jednou denně
po 15 dní
* Fenazon, 600 mg
jedna dávka
↑ 3 % Žádné specifické
doporučení.
12
10 mg jednou denně
po 4 dny
Fosamprenavir
1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
↓ 27 % Žádné specifické
doporučení.
& Údaje uváděné jako % změny představují % rozdílu ve vztahu k atorvastatinu samotnému (tj. 0 % = žádná změna)
* Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vykázalo nevelký nebo nedetekovatelný vliv
na clearance fenazonu
Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”