Sp. zn. sukls66332/2022, sukls66348/2022, suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zoletorv 10 mg/10 mg potahované tablety
Zoletorv 10 mg/20 mg potahované tablety
Zoletorv 10 mg/40 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a atorvastatinum 10, 20 nebo 40 mg (jako
atorvastatinum calcicum trihydricum).

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta 10 mg/10 mg obsahuje 153 mg laktózy.
Jedna potahovaná tableta 10 mg/20 mg obsahuje 179 mg laktózy.
Jedna potahovaná tableta 10 mg/40 mg obsahuje 230 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tableta 10 mg/10 mg: bikonvexní, bílá až téměř bílá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, velikosti
12,74 mm x 5,10 mm, na jedné straně s vyraženým „257“
Tableta 10 mg/20 mg: bikonvexní, bílá až téměř bílá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, velikosti
14,48 mm x 5,79 mm, na jedné straně s vyraženým „333“
Tableta 10 mg/40 mg: bikonvexní, bílá až téměř bílá, potahovaná tableta ve tvaru tobolky, velikosti
16,38 mm x 6,27 mm, na jedné straně s vyraženým „337“


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Zoletorv je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), bez
ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem.

Hypercholesterolemie
Přípravek Zoletorv je indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní
familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití
kombinovaného přípravku.

• u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni

• u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Zoletorv je indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s HoFH. Pacienti mohou
dostávat i další přídatnou terapii (např. aferézu nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Hypercholesterolemie a/nebo ischemická choroba srdeční (s AKS v anamnéze)
Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Zoletorv musí
v dietě pokračovat.

Dávkové rozmezí přípravku Zoletorv je 10/10 mg/den až 10/80 mg/den. Obvyklá dávka je 10/10 mg
jednou denně. Při zahajování léčby nebo při úpravě dávek je nutno vzít v potaz pacientovu hladinu
cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL-C), rizikový status srdeční koronární choroby
a odpověď na stávající cholesterol snižující léčbu.
Přípravek Zoletorv v síle 10 mg/80 mg není v České republice registrován, na trhu mohou být
k dispozici jiné přípravky s obsahem ezetimibu v síle 10 mg a atorvastatinu v síle 80 mg.

Dávku přípravku Zoletorv je nutno individuálně upravit na základě známé účinnosti různých
dávkových sil přípravku Zoletorv (viz bod 5.1, tabulka 4) a odpovědi na stávající cholesterol snižující
léčbu. Úpravu dávky je nutno provádět v intervalech 4 týdny nebo delších.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Dávka přípravku Zoletorv u pacientů s homozygotní FH je 10/10 až 10/80 mg denně. Přípravek
Zoletorv lze u těchto pacientů podávat jako přídatnou léčbu k jiným způsobům hypolipidemické léčby
(např. LDL aferéza) nebo pokud takové způsoby léčby nejsou k dispozici.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Přípravek Zoletorv je nutno podávat ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových
kyselin.

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C současně s přípravkem
Zoletorv nesmí dávka přípravku Zoletorv překročit 10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zoletorv u dětí nebyla stanovena (viz bod 5.2). K dispozici nejsou
žádné údaje.

Porucha funkce jater
Přípravek Zoletorv se u pacientů s poruchou funkce jater musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).
Přípravek Zoletorv je u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Způsob podání
Přípravek Zoletorv se podává perorálně. Přípravek Zoletorv lze podat jako jednu dávku kdykoli během
dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčba přípravkem Zoletorv je kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Přípravek Zoletorv je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo
při nevysvětlených přetrvávajících zvýšeních sérových transamináz přesahujících 3násobek horního
limitu normálu.

Přípravek Zoletorv je kontraindikován u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem
proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rabdomyolýza
V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie
a rabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala statin současně
s ezetimibem. Rabdomyolýza byla nicméně velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a velmi
vzácně při přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny s vyšším rizikem
rabdomyolýzy.

Přípravek Zoletorv obsahuje atorvastatin. Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA
reduktázy, může ve vzácných případech mít vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu
a myopatii, která může progredovat do rabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav
vyznačující se výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> 10násobek horního limitu
normálu), myoglobinemií a myoglobinurií, což může vést k selhání ledvin.

Před léčbou
U pacientů s predispozicí k rabdomyolýze je nutno předepisovat přípravek Zoletorv opatrně. Hladinu
CK je nutno před zahájením léčby změřit v následujících situacích:
• porucha funkce ledvin,
• hypothyroidismus,
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,
• svalová toxicita při užití statinu nebo fibrátu v anamnéze,
• jaterní onemocnění a/nebo značná konzumace alkoholu v anamnéze,
• starší pacient (věk> 70 let), je nutno zvážit nezbytnost takového měření a to na základě
přítomnosti dalších faktorů predisponujících k rabdomyolýze,
• situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5)
a zvláštní populace, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V takových situacích je nutno riziko uvážit ve vztahu k případnému přínosu, přičemž se doporučuje
klinické sledování.

Pokud jsou při výchozím vyšetření hladiny CK významně zvýšeny (> 5násobek horního limitu
normálu), léčba se nemá zahajovat.

Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli
jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace
CK významně zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek horního limitu normálu), je nutno
k potvrzení výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Během léčby
• Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou slabost,
zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové známky
a příznaky přetrvávají po vysazení přípravku Zoletorv.
• Pokud se takové příznaky objeví během léčby přípravkem Zoletorv, je nutno u pacienta změřit
hladiny CK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou významně zvýšeny (> 5násobek horního limitu
normálu), musí se léčba ukončit.
• Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní diskomfort, i když jsou hladiny
CK zvýšeny ≤ 5násobek horního limitu normálu, je nutno zvážit vysazení léčby.
• Pokud příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení přípravku
Zoletorv nebo nasazení jiného přípravku obsahujícího statin v nejnižší dávce a za pečlivého
sledování.
• Přípravek Zoletorv se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CK
(> 10násobek horního limitu normálu) nebo pokud je diagnostikována rabdomyolýza nebo je
na ni podezření.
• Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM)
v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována
perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává
navzdory přerušení léčby statiny.

Kvůli atorvastatinové složce přípravku Zoletorv je riziko rabdomyolýzy zvýšeno, pokud se přípravek
Zoletorv podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické
koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů
(např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru,
indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko myopatie může rovněž být zvýšeno při
současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik na hepatitidu C
(bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru), erythromycinu nebo niacinu. Pokud je to možné,
má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází (viz
bod 4.8).

V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Zoletorv nezbytné, je
nutno pečlivě zvážit přínosy a rizika současného podávání. Pokud pacienti dostávají léčivé přípravky,
které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka přípravku
Zoletorv. V případě silných inhibitorů CYP3A4 je navíc nutno zvážit nižší zahajovací dávku přípravku
Zoletorv a u těchto pacientů se doporučuje příslušné klinické sledování (viz bod 4.5).

Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové,
např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku
Zoletorv a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatin a ezetimib/atorvastatin) současně
s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti
při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou
způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné
přerušení podávání přípravku Zoletorv u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy
přínosy souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích
s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu a ezetimib/atorvastatinu) a pro další pokyny
týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu (viz bod 4.5).

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a atorvastatinem
byla pozorována po sobě jdoucí zvýšení transamináz (≥ 3násobek horního limitu normálu) (viz
bod 4.8).

Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně.
Testy jaterních funkcí je nutno provést u pacientů, u kterých se vyvinou jakékoli známky nebo
příznaky poukazující na poškození jater. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je
nutno sledovat, dokud abnormalita (abnormality) nevymizí. Pokud zvýšení transamináz o více než
3násobek horní hranice normálu přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku
Zoletorv.

Přípravek Zoletorv se u pacientů, kteří požívají značná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze
onemocnění jater, musí používat opatrně.

Jaterní nedostatečnost
Kvůli neznámému účinku zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou jaterní nedostatečností přípravek Zoletorv nedoporučuje (viz bod 5.2).

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena, proto se současné podávání
přípravku Zoletorv a fibrátů nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cyklosporin
Při zahajování léčby přípravkem Zoletorv u pacientů léčených cyklosporinem je nutno postupovat
opatrně. U pacientů léčených přípravkem Zoletorv a cyklosporinem je nutno sledovat koncentrace
cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Zoletorv přidává k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo
fluindionu, je nutno příslušným způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalised Ratio - INR) (viz bod 4.5).

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří
nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byla
v porovnání s placebem zjištěna vyšší incidence hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří
zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg. Zvýšené riziko bylo zejména patrné u pacientů, kteří při
vstupu do studie měli předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt.
U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr
rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko hemoragické cévní
mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě uvážit (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se
u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko je
však převáženo redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny.
Ohrožení pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšené triglyceridy v krvi,
hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky
Přípravek Zoletorv obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Přípravek Zoletorv obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.
Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo cesty
transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a mohou vést
ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění
enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v souhrnu
údajů o přípravku všech současně používaných léků.

Farmakodynamické interakce
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné podávání
léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést
ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko
může být rovněž zvýšeno při současném podávání přípravku Zoletorv s dalšími léčivými přípravky,
které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Přípravek Zoletorv
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Zoletorv

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv
na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.

Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání přípravku Zoletorv k cholestyraminu se může touto interakcí
zmírnit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie
(n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální insuficiencí, který
dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému
ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně.
V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg
sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení)
ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie
vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Při nasazování přípravku Zoletorv u pacientů léčených cyklosporinem je
nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem Zoletorv a cyklosporinem je nutno sledovat
koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně, respektive 1,7násobně. I když se uvedená zvýšení nepovažují za klinicky
významná, současné podávání přípravku Zoletorv s fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Inhibitory CYP3A4: Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným
koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu,
stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik
používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy, včetně
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud možno vyhnout.
V případech, kdy se současnému podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Zoletorv vyhnout
nelze, je nutno zvážit nižší zahajovací a maximální dávku přípravku Zoletorv, přičemž se doporučuje
příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo
pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky
amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak
verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání přípravku Zoletorv tak může vést
ke zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se přípravek Zoletorv podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4, je proto nutné zvážit nižší maximální dávku přípravku Zoletorv a doporučuje se
příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení podávání
inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání přípravků, které jsou
inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace
atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na předepsané dávce zvážit
úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a grazopreviru s atorvastatinem zvyšuje
plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka 1); proto u pacientů se současnou léčbou
přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Zoletorv přesáhnout
10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A(např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických
koncentrací atorvastatinu. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu, (indukce
cytochromu P450 3A4 a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se současné podávání
přípravku Zoletorv s rifampicinem doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po podání
rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv
rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se současnému
podání nelze vyhnout, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů: Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvyšovat
systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice influxních transportérů jaterní buňky
na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se současnému podávání nelze
vyhnout, doporučuje se snížení dávky přípravku Zoletorv a klinické sledování z hlediska účinnosti (viz
tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se
svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním
derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy.
Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu zvýšeno.
Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší (přibližně
o 25 %), pokud se kolestipol podával současně s atorvastatinem. Nicméně účinky na lipidy byly
silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud se každý z těchto léčivých
přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly
při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto
při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Daptomycin: Riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy a daptomycinu. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku
Zoletorv u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby převáží
nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné
současné podávání s přípravkem Zoletorv, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou přípravku
Zoletorv s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by se přesáhla
denní dávka 10/20 mg. U pacientů, kteří již přípravek Zoletorv užívají, nesmí jeho dávka během
současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.

Vliv přípravku Zoletorv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2,
2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový
čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International
Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu.
V případech, kdy se přípravek Zoletorv přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu
nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce zvýšily
rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být příslušně sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo
ke zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo během prvních 4 dnů
současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového času o asi
1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem. I když byly hlášeny pouze
velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutno u pacientů léčených
kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením léčby přípravkem Zoletorv
a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně
protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat
v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na kumarinových antikoagulanciích. Pokud se
dávka přípravku Zoletorv změní nebo se přípravek vysadí, je nutno opakovat stejný postup. Léčba
atorvastatinem nebyla u pacientů neužívajících antikoagulancia spojena s krvácením ani se změnami
protrombinového času.

Tabulka Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin Přípravek Zoletorv
Dávka (mg) Změna AUC& Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg dvakrát denně/
ritonavir 200 mg dvakrát denně,
dní (14. až 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
↑ 9,4krát V případech, kdy je
současné podávání
s přípravkem Zoletorv
nezbytné,
nepřekračujte dávku
10/10 mg přípravku
Zoletorv denně.
Doporučuje se klinické
sledování těchto
pacientů.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní
dávka
10 mg jednou
denně po 28 dní
↑ 8,7krát
Lopinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
14 dní
20 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 5,9krát V případech, kdy je
současné podávání
s přípravkem Zoletorv
nezbytné, doporučují
se nižší udržovací
dávky přípravku
Zoletorv. Při dávkách
přípravku Zoletorv
přesahujících
10/20 mg se
doporučuje klinické
sledování těchto
pacientů.
Klarithromycin 500 mg dvakrát
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně po 8 dní
↑ 4,4krát
Sachinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 300 mg dvakrát denně od 5.
až 7. dne, zvýšeno na 400 mg
dvakrát denně 8. den, 5. až 18. den,
30 minut po podání atorvastatinu
40 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 3,9krát V případech, kdy je
současné podávání
s přípravkem Zoletorv
nezbytné, doporučují
se nižší udržovací
dávky přípravku
Zoletorv. Při dávkách
přípravku Zoletorv
přesahujících
10/40 mg se
doporučuje klinické
sledování těchto
pacientů.
Darunavir 300 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 3,3krát
10
Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin Přípravek Zoletorv
Dávka (mg) Změna AUC& Klinické doporučení #
Itrakonazol 200 mg jednou denně,
dny
40 mg jedna
dávka
↑ 3,3krát
Fosamprenavir 700 mg dvakrát
denně/ritonavir 100 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 2,5krát
Fosamprenavir 1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po 4 dny
↑ 2,3krát
Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,
14 dní
10 mg jednou
denně po 28 dní
↑ 1,7krát^ Žádné specifické
doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml jednou
denně*
40 mg jedna
dávka
↑ 37 % Současné požívání
velkých množství
grapefruitové šťávy
a přípravku Zoletorv
se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg jedna
dávka
↑ 51 % Po zahájení léčby nebo
po úpravách dávkování
diltiazemu se
doporučuje příslušné
sledování těchto
pacientů.
Erythromycin 500 mg čtyřikrát
denně, 7 dní
10 mg jedna
dávka
↑ 33 %^ U těchto pacientů se
doporučuje nižší
maximální dávka
a klinické sledování.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg jedna
dávka
↑ 18 % Žádné specifické
doporučení.
Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,
týdny
10 mg jednou
denně po 4 týdny
↓ méně než 1 %^ Žádné specifické
doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého, 30 ml
čtyřikrát denně, 2 týdny
10 mg jednou
denně po 4 týdny
↓ 35 %^ Žádné specifické
doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg po 3 dny ↓ 41 % Žádné specifické
doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (podávaný současně)
40 mg jedna
dávka
↑ 30 % Pokud se současnému
podávání nelze
vyhnout, současné
podávání přípravku
Zoletorv
s rifampicinem se
doporučuje
za klinického
sledování.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (dávky odděleny)
40 mg jedna
dávka
↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
↑ 35 % Nedoporučuje se.
Fenofibrát 160 mg jednou denně,
dní
40 mg jedna
dávka
↑ 3 % Nedoporučuje se.
11
Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin Přípravek Zoletorv
Dávka (mg) Změna AUC& Klinické doporučení #
Boceprevir 800 mg třikrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
↑ 2,3krát U těchto pacientů se
doporučuje nižší
zahajovací dávka
a klinické sledování.
Dávka přípravku
Zoletorv nesmí během
současného podávání
s boceprevirem
přesáhnout denní
dávku 10/20 mg.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevir 200 mg jednou denně,
13 dní
10 mg jedna
dávka
↑ 1,94krát Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir
nesmí dávka přípravku
Zoletorv přesáhnout
denní dávku 10/20 mg.
Glekaprevir 400 mg jednou denně /
pibrentasvir 120 mg jednou denně,
dní

10 mg jednou
denně po dobu
dní
↑ 8,3krát Souběžné podávání
s přípravky
obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno (viz
bod 4.3).
& Údaje uvedené jako x-násobek změny představují prostý poměr mezi současným podáváním a atorvastatinem
samotným (tj. 1násobek = žádná změna). Údaje uváděné jako % změny představují % rozdílu ve vztahu k atorvastatinu
samotnému (tj. 0 % = žádná změna)
# Ohledně klinického významu viz body 4.4 a 4.* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a které mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy rovněž vedl ke snížení AUC
aktivního orthohydroxymetabolitu o 20,4 %. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 litru denně po 5 dní)
zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních složek (atorvastatin a metabolity)
^ Celková aktivita ekvivalentu atorvastatinu
Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”


Tabulka Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Současně podávaný léčivý přípravek Přípravek Zoletorv
Léčivý přípravek/dávka
(mg)
Změna AUC& Klinické doporučení
80 mg jednou denně
po 10 dní
Digoxin 0,25 mg
jednou denně, 20 dní
↑ 15 % Pacienti užívající
digoxin musí být
příslušně sledováni.
40 mg jednou denně
po 22 dní
Perorální
kontraceptivum jednou
denně, 2 měsíce
-norethisteron 1 mg
-ethinylestradiol 35 μg



↑ 28 %
↑ 19 %
Žádné specifické
doporučení.
80 mg jednou denně
po 15 dní
* Fenazon, 600 mg
jedna dávka
↑ 3 % Žádné specifické
doporučení.
12
10 mg jednou denně
po 4 dny
Fosamprenavir
1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
↓ 27 % Žádné specifické
doporučení.
& Údaje uváděné jako % změny představují % rozdílu ve vztahu k atorvastatinu samotnému (tj. 0 % = žádná změna)
* Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vykázalo nevelký nebo nedetekovatelný vliv
na clearance fenazonu
Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat příslušná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).

Těhotenství
Ateroskleróza je chronický děj a za normálních okolností by vysazení hypolipidemických léčivých
přípravků během těhotenství mělo mít minimální dopad na dlouhodobé riziko související s primární
hypercholesterolemií.

Přípravek Zoletorv
Během těhotenství je přípravek Zoletorv kontraindikován (viz bod 4.3). O užívání přípravku Zoletorv
během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Přípravek Zoletorv se nesmí podávat
ženám, které jsou těhotné, plánují těhotenství a nebo se domnívají, že mohou být těhotné. Užívání
přípravku Zoletorv je třeba přerušit po dobu těhotenství, nebo do doby, než bude těhotenství
vyloučeno (viz bod 4.3).

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu březím potkanům naznačilo, že ve skupině s vysokou
dávkou ezetimibu/atorvastatinu došlo k na testované látce závislému zvýšení změn skeletu
nazývaných “snížená osifikace sterneber”. To může souviset s pozorovaným poklesem tělesných
hmotností plodů. U březích králíků byla pozorována nízká incidence deformit skeletu (spojená
sternebra, spojené kaudální obratle a asymetrické změny sterneber).

Atorvastatin
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Kontrolované klinické studie atorvastatinu u těhotných
žen nebyly provedeny. Existují vzácná hlášení vrozených anomálií po intrauterinní expozici
inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matky atorvastatinem může u plodu snižovat hladiny mevalonátu, který je prekurzorem
biosyntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ohledně užívání ezetimibu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech
týkající se použití ezetimibu v monoterapii neprokázaly žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky
na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Přípravek Zoletorv je během kojení kontraindikován. Kvůli potenciálu vyvolat závažné nežádoucí
účinky nesmějí ženy užívající přípravek Zoletorv kojit. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib
vylučuje do mléka. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů
podobné jako koncentrace v mléce. Není známo, zda se aktivní složky přípravku Zoletorv vylučují
do lidského mateřského mléka (viz bod 4.3).

Fertilita
S přípravkem Zoletorv nebyly žádné studie fertility provedeny.

Atorvastatin
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu.

Ezetimib
Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů.
13

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zoletorv má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních
prostředků a obsluze strojů je však nutno vzít v potaz, že byla hlášena závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Přípravek Zoletorv (nebo současné podávání ezetimibu a atorvastatinu odpovídající přípravku
Zoletorv) bylo hodnoceno z hlediska bezpečnosti u více než 2 400 pacientů v 7 klinických
hodnoceních.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích přípravku Zoletorv (nebo studiích, kdy se
současně podával ezetimib a atorvastatin odpovídající přípravku Zoletorv) nebo ezetimibu
nebo atorvastatinu samotných anebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku
Zoletorv, ezetimibu nebo atorvastatinu na trh, jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou
klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.
Frekvence nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté
(≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté chřipka
Není známo nasofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo hypersenzitivita, včetně anafylaxe, angioedému,
vyrážky a kopřivky
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu; anorexie; hyperglykemie;
hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté deprese; insomnie; poruchy spánku
Není známo noční můry
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; dysgeuzie; bolest hlavy; parestezie
Není známo hypestezie; amnézie; periferní neuropatie
Poruchy oka
Není známo rozmazané vidění; poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo tinnitus; ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté sinusová bradykardie
Cévní poruchy
Méně časté návaly horka
Není známo hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté dušnost
Není známo kašel; faryngolaryngeální bolest; epistaxe
14
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Časté průjem
Méně časté abdominální diskomfort; abdominální distenze;
bolest břicha; bolest v dolní části břicha; bolest
v horní části břicha; zácpa; dyspepsie; flatulence;
zvýšená peristaltika; gastritida; nauzea; žaludeční
diskomfort
Není známo pankreatitida; gastro-esofageální reflux; říhání;
zvracení; sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida;
cholestáza; fatální a nefatální selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté akné; urtikarie
Není známo alopecie; kožní vyrážka; pruritus; erythema
multiforme; angioneurotický edém; bulózní
dermatitida včetně erythema multiforme,
Stevens-Johnsonova syndromu a toxické
epidermální nekrolýzy
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté artralgie; bolest zad; svalová únava; svalové
spasmy; svalová slabost; bolest v končetinách
Není známo myopatie/rabdomyolýza; tendinopatie někdy
komplikovaná rupturou; bolest šíje; otok kloubů;
myositida; lupus-like syndrom; imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz
bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté astenie; únava; malátnost; edém
Není známo bolest na hrudi; bolest; periferní edém; pyrexie
Vyšetření
Méně časté zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení alkalické
fosfatázy; zvýšení CK v krvi; zvýšení gama-
glutamyltransferázy; zvýšení jaterních enzymů;
abnormální testy jaterních funkcí; nárůst tělesné
hmotnosti
Není známo pozitivní test na bílé krvinky v moči

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla u pacientů léčených přípravkem Zoletorv incidence
klinicky důležitých zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST 3násobek horního limitu
normálu, opakovaně zjištěno v po sobě jdoucích dnech) 0,6 %. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a spontánně nebo po vysazení léčby se vrátila
na výchozí hodnoty (viz bod 4.4).


U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:
• sexuální dysfunkce
• výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
15
• diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze
v anamnéze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Přípravek Zoletorv
Při předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. Je nutno provést jaterní testy
a sledovat sérové hladiny CK.

Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu
až 14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hyperlipidemií po dobu až 56 dní celkově
dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena
s nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším
a 3 000 mg/kg ezetimibu psům.

Atorvastatin
V důsledku rozsáhlé vazby atorvastatinu na plazmatické proteiny se nepředpokládá, že by
hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické účinky

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravující hladiny lipidů, ATC kód: C10BA
Přípravek Zoletorv (ezetimib/atorvastatin) je hypolipidemický léčivý přípravek, který selektivně
inhibuje střevní absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu
cholesterolu.

Mechanismus účinku
Přípravek Zoletorv
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Zoletorv
obsahuje ezetimib a atorvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy
účinku. Přípravek Zoletorv snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B
(Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje
cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
16
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu
v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu.
V 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Atorvastatin
Atorvastatin je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, což je rychlost limitující
enzym odpovědný za konverzi 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je
prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol jsou v játrech inkorporovány
do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plazmy k dodávce do periferních
tkání. Lipoprotein o nízké hustotě (LDL) se vytváří z VLDL a je katabolizován hlavně přes receptor
s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a koncentrace lipoproteinů v séru inhibicí HMG-CoA
reduktázy a následné biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počty jaterních LDL receptorů
na buněčném povrchu k zesílení příjmu a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu a počty částic LDL. Atorvastatin navozuje silný a setrvalý vzestup aktivity
LDL receptorů spojený s příznivou změnou v kvalitě cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný
při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace, která
obvykle nereagovala na hypolipidemické léčivé přípravky.

Ve studii odpovědi na dávku bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového
cholesterolu (30 až 46 %), LDL-C (41 až 61 %), apolipoproteinu B (34 až 50 %) a triglyceridů (14 až
33 %), přičemž navozuje různá zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní
u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami
hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s diabetes mellitus typu 2.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolemií snižoval přípravek Zoletorv
významně celkový cholesterol, LDL-C, Apo B a triglyceridy a zvyšoval HDL-C.

Primární hypercholesterolemie
V placebem kontrolované studii bylo 628 pacientů s hyperlipidemií randomizováno do skupin
léčených placebem, ezetimibem (10 mg), atorvastatinem (10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg) nebo do
skupiny, jíž se současně podával ezetimib a atorvastatin v dávkách odpovídajících přípravku Zoletorv
(10/10, 10/20, 10/40 a 10/80) po dobu až 12 týdnů.

Pacienti, kteří dostávali všechny dávky přípravku Zoletorv, byli srovnáváni s pacienty, kteří dostávali
všechny dávky atorvastatinu. Přípravek Zoletorv snižoval celkový cholesterol, LDL-C, Apo B,
triglyceridy a non-HDL-C, a zvyšoval HDL-C významně více, než atorvastatin samotný. (Viz
tabulka 4.)

17
Tabulka Odpověď na přípravek Zoletorv u pacientů s primární hyperlipidemií
(střední hodnotaa % změny z neléčených výchozích hodnotb po 12 týdnech)

Léčba
(denní dávka) N
Celkový
C LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
Souhrnná data (všechny
dávky přípravku Zoletorv)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -Souhrnná data (všechny
dávky atorvastatinu)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +Přípravek Zoletorv podle
dávky
10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -Atorvastatin podle dávky
10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -a Pro triglyceridy, medián % změny výchozích hodnot
b Výchozí hodnoty – bez léčby hypolipidemickým léčivým přípravkem
c Přípravek Zoletorv souhrnně (10/10 až 10/80 mg) významně snižoval celkový C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C,
a významně zvyšoval HDL-C v porovnání se všemi dávkami atorvastatinu souhrnně (10 až 80 mg)

V kontrolované studii s názvem Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in
Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO) dostávalo 184 pacientů s hladinou LDL-C
 2,6 mmol/l a  4,1 mmol/l a se středně vysokým rizikem ischemické choroby srdeční atorvastatin
v dávce 20 mg po nejméně 4 týdny před randomizací. Pacienti, kteří neměli hladinu
LDL-C < 2,6 mmol/l, byli randomizováni buď do skupiny, které se podával současně ezetimib
a atorvastatin (odpovídající přípravku Zoletorv 10/20) nebo atorvastatin v dávce 40 mg po dobu
týdnů.

Přípravek Zoletorv 10/20 byl při dalším snižování celkového cholesterolu významně účinnější, než
zdvojení dávky atorvastatinu na 40 mg (-20 % vs. -7 %), LDL-C (-31 % vs. -11 %), Apo B (-21 % vs.
-8 %), a non-HDL-C (-27 % vs. -10 %). Výsledky HDL-C a triglyceridů nebyly mezi těmito dvěma
skupinami významně odlišné. Rovněž významně více pacientů léčených přípravkem Zoletorv dosáhlo LDL-C < 2,6 mmol/l v porovnání s pacienty léčenými atorvastatinem v dávce 40 mg, 84 % vs.
49 %.

V kontrolované studii s názvem The Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in
Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Pacients (EZ-PATH) dostávalo
556 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem s hladinou LDL-C  1,8 mmol/l a  4,1 mmol/l
atorvastatin v dávce 40 mg po dobu nejméně 4 týdnů před randomizací. Pacienti, kteří neměli hladinu
LDL-C < 1,8 mmol/l, byli randomizováni buď do skupiny, které se podával současně ezetimib
a atorvastatin (odpovídající přípravku Zoletorv 10/40), nebo atorvastatin v dávce 80 mg po dobu
týdnů.

Přípravek Zoletorv 10/40 byl při dalším snižování celkového cholesterolu významně účinnější, než
zdvojení dávky atorvastatinu na 80 mg (-17 % vs. -7 %), LDL-C (-27 % vs. -11 %), Apo B (-18 % vs.
-8 %), triglyceridů (-12 % vs. -6 %) a non-HDL-C (-23 % vs. -9 %). Výsledky HDL-C nebyly mezi
těmito dvěma skupinami významně odlišné. Rovněž významně více pacientů léčených přípravkem
18
Zoletorv 10/40 dosáhlo LDL-C < 1,8 mmol/l v porovnání s pacienty léčenými atorvastatinem v dávce
80 mg, 74 % vs. 32 %.

V placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo randomizováno 308 pacientů s hypercholesterolemií
léčených atorvastatinem a kteří nedosahovali cíle ohledně LDL-C v rámci programu National
Cholesterol Education Program (NCEP) (cíl ohledně LDL-C založen na výchozích hodnotách LDL-C
a rizikovém statutu ischemické choroby srdeční) do skupin léčených buď ezetimibem v dávce 10 mg
nebo placebem vedle již probíhající léčby atorvastatinem.

Mezi pacienty, kteří na začátku nedosahovali cíle ohledně LDL-C (přibližně 83 %), významně více
pacientů léčených ezetimibem spolu s atorvastatinem dosáhlo cíle ohledně LDL-C v porovnání
s pacienty léčenými placebem spolu s atorvastatinem, 67 % vs. 19 %. Ezetimib přidaný k léčbě
atorvastatinem snižoval LDL-C významně více než placebo přidané k léčbě atorvastatinem, 25 % vs.
%. Ezetimib přidaný k léčbě atorvastatinem rovněž významně snižoval celkový cholesterol, Apo B
a triglyceridy v porovnání s placebem přidaným k léčbě atorvastatinem.

V kontrolované, 12týdenní, 2fázové studii bylo randomizováno 1 539 pacientů s vysokým
kardiovaskulárním rizikem s hladinou LDL-C mezi 2,6 a 4,1 mmol/l , léčených atorvastatinem v dávce
10 mg denně do skupin, které dostávaly: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg nebo přípravek
Zoletorv 10/10. Po 6 týdnech léčby (fáze I) byli pacienti užívající atorvastatin v dávce 20 mg, kteří
nedosáhli hladiny LDL-C < 2,6 mmol/l, převedeni buď na atorvastatin v dávce 40 mg nebo přípravek
Zoletorv 10/20 na dobu 6 týdnů (fáze II), a podobně pacienti užívající rosuvastatin v dávce 10 mg
během fáze I byli převedeni buď na rosuvastatin v dávce 20 mg, nebo přípravek Zoletorv 10/20.
Snížení LDL-C a srovnání mezi skupinou léčenou přípravkem Zoletorv a skupinami s jinou léčbou
jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka Odpověď na přípravek Zoletorv* u pacientů s vysokým rizikem a s hladinou LDL-C mezi 2,a 4,1 mmol/l léčených na začátku atorvastatinem v dávce 10 mg denně

Léčba N Procento změny výchozích hodnot†
Celkový
C
LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
Fáze I
Přechod z atorvastatinu
10 mg

Zoletorv 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18, Atorvastatin 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§
Rosuvastatin 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§
Fáze II
Přechod z atorvastatinu
20 mg

Zoletorv 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15, Atorvastatin 40 mg 124 -3,8 Þ -6,9 Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Þ
Přechod z rosuvastatinu
10 mg

Zoletorv 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16, Rosuvastatin 20 mg 205 -4,5Þ -7,5 Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4 Þ
* Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu ekvivalentní přípravku Zoletorv 10/10 nebo Zoletorv † M-odhad (založeno na Huberově metodě; 95% interval spolehlivosti a hodnota p byly získány z přiřazení robustního
regresního modelu k výchozím podmínkám léčby)
‡ Geometrická střední hodnota procenta změn výchozích hodnot triglyceridů byla vypočtena na základě zpětného převodu
exponenciací na modelu založených středních hodnot získaných metodou nejmenších čtverců (LS) a vyjádřených jako
(geometrická střední hodnota – 1) násobeno § p<0,001 vs. přípravek Zoletorv ¶ p<0,01 vs. přípravek Zoletorv # p<0,05 vs. přípravek Zoletorv Þ p<0,001 vs. přípravek Zoletorv ß p<0,05 vs. přípravek Zoletorv 19

Tabulka 5 nezahrnuje údaje srovnávající účinky přípravku Zoletorv 10/10 nebo 10/20 s dávkami
vyššími než atorvastatin v dávce 40 mg nebo rosuvastatin v dávce 20 mg.

V placebem kontrolované studii s názvem Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive
Cholesterol-Lowering (MIRACL) byli pacienti s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt
myokardu nebo nestabilní angina pectoris) randomizováni do skupiny léčené buď atorvastatinem
v dávce 80 mg/den (n = 1 538) nebo placebem (n = 1 548). Léčba byla zahájena během akutní fáze
po přijetí do nemocnice a trvala 16 týdnů. Atorvastatin v dávce 80 mg/den poskytl 16% (p = 0,048)
snížení rizika kombinovaného primárního kritéria hodnocení: úmrtí z jakýchkoli příčin, nefatální
infarkt myokardu, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou srdeční ischemií
vyžadující hospitalizaci. K tomu došlo zejména díky 26% snížení opakovaných hospitalizací kvůli
angině pectoris s prokázanou srdeční ischemií (p = 0,018).

Přípravek Zoletorv obsahuje atorvastatin. V placebem kontrolované studii nazvané
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) byly účinky
atorvastatinu v dávce 10 mg na fatální a nefatální ischemickou chorobu srdeční hodnoceny u 10 hypertenzních pacientů ve věku 40 až 80 let s hladinami celkového cholestrolu ≤ 6,5 mmol/l a
nejméně třemi kardiovaskulárními rizikovými faktory. Pacienti byli sledováni po medián doby
3,3 roku. Atorvastatin v dávce 10 mg významně (p < 0,001) snižoval relativní riziko: fatální
ischemické choroby srdeční plus nefatálního infarktu myokardu o 36 % (absolutní snížení
rizika = 1,1 %); celkových kardiovaskulárních příhod a revaskularizačních procedur o 20 % (absolutní
snížení rizika = 1,9 %) a celkových koronárních příhod o 29 % (absolutní snížení rizika = 1,4 %).

V placebem kontrolované studii nazvané Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) byly
účinky atorvastatinu v dávce 10 mg na cílové parametry kardiovaskulární choroby hodnoceny
u 2 838 pacientů ve věku 40 až 75 let s diabetem typu 2, jedním nebo více kardiovaskulárními
rizikovými faktory, LDL ≤ 4,1 mmol/l a triglyceridy ≤ 6,8 mmol/l. Pacienti byli sledováni po medián
doby 3,9 roku. Atorvastatin v dávce 10 mg významně (p < 0,05) snižoval: výskyt velkých
kardiovaskulárních příhod o 37 % (absolutní snížení rizika = 3,2 %); riziko cévní mozkové příhody
o 48 % (absolutní snížení rizika = 1,3 %) a riziko srdeční ischemie o 42 % (absolutní snížení
rizika = 1,9 %).

Prevence kardiovaskulárních příhod
Do multicentrické randomizované dvojitě zaslepené a aktivním komparátorem kontrolované studie
léčby kombinací ezetimib/simvastatin bylo zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci
kvůli akutnímu koronárnímu syndromu (AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině
pectoris). Všichni pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni
po medián doby sledování 6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390),
a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin.
Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l
(53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině
se samotným simvastatinem.

Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba
ezetimibem/simvastatinem ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos
ve formě snížení výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %,
p = 0,016). Primární cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny
20
s ezetimibem/simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM)
metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %). (Viz graf 1 a tabulka 6.)
Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje také kombinace ezetimibu a atorvastatinu.
Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila.

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině
s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem. Riziko
hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib současně podávaný se statiny s vyšší účinností
nebylo hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody


21
Tabulka Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných
v IMPROVE-IT
Výsledek
Ezetimib/simvastatin
10/40 mga
(n = 9 067)
Simvastatin 40 mgb
(n = 9 077) Poměr rizika (95% CI) p-hodnota
n K-M %c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody a nefatální cévní
mozková příhoda)
572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,988) 0,Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt dané příhody v jakékoli
chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,950) 0,nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 1,326) 0,koronární revaskularizace po 30 dnech 1 690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 (0,886; 1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,949) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
U pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH byla provedena dvojitě zaslepená,
randomizovaná 12týdenní studie. Údaje byly analyzovány z podskupiny pacientů (n = 36) léčených
při zařazení do studie atorvastatinem v dávce 40 mg. Zvýšení dávky atorvastatinu ze 40 na 80 mg
(n = 12) vedlo ke snížení LDL-C o 2 % z výchozích hodnot při podávání atorvastatinu v dávce 40 mg.
Současně podávaný ezetimib a atorvastatin ekvivalentní přípravku Zoletorv (10/40 a 10/80 souhrnně,
n = 24) navodil snížení LDL-C o 19 % z výchozích hodnot při podávání atorvastatinu v dávce 40 mg.
U těch pacientů, kteří dostávali současně ezetimib a atorvastatin odpovídající přípravku Zoletorv
(10/80, n = 12) bylo navozeno snížení LDL-C o 25 % z výchozích hodnot při podávání atorvastatinu
v dávce 40 mg.

Po dokončení této 12týdenní studie byli vhodní pacienti (n = 35), kteří dostávali při zařazení
atorvastatin v dávce 40 mg, zařazeni do skupiny, které se podával ezetimib a atorvastatin ekvivalentní
přípravku Zoletorv 10/40 po dobu až dalších 24 měsíců. Po nejméně 4 týdnech léčby mohla být dávka
atorvastatinu zdvojena na maximální dávku 80 mg. Po uplynutí 24 měsíců přípravek Zoletorv (a 10/80 souhrnně) navodil snížení LDL-C, které bylo konzistentní se snížením pozorovaným
ve 12týdenní studii.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zoletorv u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hypercholesterolemie
a smíšené hyperlipidemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Zoletorv
Bylo prokázáno, že přípravek Zoletorv je bioekvivalentní souběžnému podávání odpovídajících dávek
ezetimibu a atorvastatinu v tabletách.

22
Absorpce
Přípravek Zoletorv
Účinky vysoce tučné stravy na farmakokinetiku ezetimibu a atorvastatinu, pokud se podávají jako
tablety přípravku Zoletorv, jsou srovnatelné s účinky hlášenými pro jednotlivé tablety.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin
u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená látka je
ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Atorvastatin
Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpce se zvyšuje v poměru k dávce atorvastatinu. Po perorálním
podání je atorvastatin v potahovaných tabletách dostupný z 95 až 99 % v porovnání s perorálním
roztokem. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost
inhibiční aktivity na HMG-CoA reduktázu je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost se přisuzuje
presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu při prvním
průchodu játry.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou z 99,7 %, respektive z 88 až 92 % vázány na plazmatické
bílkoviny.

Atorvastatin
Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je z ≥ 98 %
vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze)
s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován
u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky a přítomnými
v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 %, respektive 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují
z plazmy s prokazatelně významným enterohepatálním oběhem. Poločas ezetimibu
i ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Atorvastatin
Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 na ortho- a parahydroxylované deriváty a různé
betaoxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány glukuronidací. In
vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovanými metabolity ekvivalentní inhibici
navozené atorvastatinem. Přibližně 70 % obíhající inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze se
přisuzuje aktivním metabolitům.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě přítomny
zjistitelné koncentrace radioaktivity.

23
Atorvastatin
Atorvastatin se eliminuje hlavně žlučí po jaterní a/nebo extrahepatální metabolizaci. Zdá se však, že
léčivý přípravek nepodstupuje významný enterohepatální oběh. Střední hodnota plazmatického
eliminačního poločasu u lidí je přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA
reduktáze je přibližně 20 až 30 hodin v důsledku příspěvku aktivních metabolitů.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Pediatrická populace
Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) a dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci ve věku <6 let nejsou k dispozici. Zkušenosti z klinické praxe s pediatrickými
a dospívajícími pacienty zahrnují pacienty s HoFH, HeFH nebo sitosterolemií.

Atorvastatin
V otevřené 8týdenní studii byli pediatričtí pacienti Tannerova stadia 1 (n = 15) a Tannerova stadia (n = 24) (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozími hodnotami
LDL-C ≥ 4 mmol/l léčeni 5mg nebo 10mg žvýkacími respektive 10mg nebo 20mg potahovanými
tabletami atorvastatinu jednou denně. Ve farmakokinetickém modelu u populace s atorvastatinem byla
jedinou významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu
u pediatrických subjektů se jevila podobná jako u dospělých, pokud byla stupňována alometricky
podle tělesné hmotnosti. V celém rozmezí expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byla
pozorována konzistentní snížení LDL-C a celkového cholesterolu.

Starší pacienti
Ezetimib
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u starších
a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u zdravých starších subjektů
vyšší, než u mladých dospělých, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky pozorovanými
u mladších populací pacientů.

Porucha funkce jater
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se střední hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se střední hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci 1. den a 14. den přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem
k tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre >9) nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým
alkoholickým jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B) výrazně zvýšeny (přibližně 16násobně,
pokud jde o Cmax a přibližně 11násobně, pokud jde o AUC).

24
Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; střední
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) střední hodnota AUC
celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně.

U dalšího pacienta v této studii (po transplantaci ledviny a užívající několik léčiv včetně cyklosporinu)
byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Atorvastatin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo jejich účinky na lipidy.

Pohlaví
Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů (ženy:
přibližně o 20 % vyšší, pokud jde o Cmax a přibližně o 10 % nižší, pokud jde o AUC). Tyto rozdíly
neměly žádný klinický význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou ohledně účinků
na lipidy žádné klinicky významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1B1
Atorvastatin
Jaterní příjem všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možný geneticky narušený
jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky pro účinnost nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Zoletorv
Ve tříměsíčních studiích souběžného podávání ezetimibu a atorvastatinu potkanům a psům byly
pozorované toxické účinky takové, jaké se obvykle spojují se statiny. Statinové histopatologické
nálezy byly omezeny na játra. Některé z toxických účinků byly výraznější než toxické účinky
pozorované při podávání samotných statinů. To se přisuzuje farmakokinetickým a/nebo
farmakodynamickým interakcím při současném podávání.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu březím potkanům naznačilo, že ve skupině s vysokou
dávkou ezetimibu/atorvastatinu (1 000/108,6 mg/kg) došlo k na testované látce závislému zvýšení
změn skeletu nazývaných „snížená osifikace sterneber“. To může souviset s pozorovaným poklesem
tělesných hmotností plodů. U březích králíků byla pozorována nízká incidence deformit skeletu
(spojená sternebra, spojené kaudální obratle a asymetrické změny sterneber).

V řadě in vivo a in vitro stanovení ezetimib podávaný samostatně nebo s atorvastatinem nevykazoval
žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
25
účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání
ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Atorvastatin
Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní
potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky
u myší (vedoucí 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)
vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních
studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí
a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na fertilitu a nebyl teratogenní,
nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj
potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým dávkám atorvastatinu zpomalen
a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou
plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mléka, není známo.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Vrstva ezetimibu
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Natrium-lauryl-sulfát

Vrstva atorvastatinu
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Hyprolóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Polysorbát Uhličitan vápenatý
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety
Hypromelóza
Makrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

26
6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před kyslíkem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zoletorv 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg
Balení po 10, 30, 90 a 100 potahovaných tabletách v dusíkem profouknutých Al/Al blistrech (dutina
z oPA-Al-PVC s víčkem z Al).

Balení po 30 x 1 a 45 x 1 potahovaných tabletách v jednodávkových dusíkem profouknutých Al/Al
blistrech (dutina z oPA-Al-PVC s víčkem z Al).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon
Kloosterstraat 5349 AB Oss
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zoletorv 10 mg/10 mg potahované tablety: 31/403/14-C
Zoletorv 10 mg/20 mg potahované tablety: 31/404/14-C
Zoletorv 10 mg/40 mg potahované tablety: 31/405/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. října Datum posledního prodloužení registrace: 22. března

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 4.