Darifenacin aristo

Vliv jiných léčivých přípravků na darifenacin
Metabolismus darifenacinu je přednostně zprostředkován cytochromem P450, enzymy CYP2D6 a
CYP3A4. Inhibitory těchto enzymů mohou proto zvyšovat expozici k darifenacinu.

Inhibitory CYP2D6
U pacientů, kteří současně užívají látky, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin,
terbinafin, cimetidin nebo chinidin) se doporučuje zahájit léčbu denní dávkou 7,5 mg. Při dobré
snášenlivosti je možné denní dávku zvýšit na 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi.
Souběžná léčba účinnými inhibitory CYP2D6 vede ke zvýšení expozice (např. o 33 % s paroxetinem
20 mg při dávce darifenacinu 30 mg).

Inhibitory CYP3A4
Darifenacin nemá být podáván společně s účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.3), jako jsou např.
inhibitory proteázy (např. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Také je třeba se vyvarovat podávání
účinných inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu. Společné podávání
darifenacinu v dávce 7,5 mg s účinným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem v dávce 400 mg má za
následek 5násobné zvýšení AUC darifenacinu v rovnovážném stavu. U jedinců, kteří jsou pomalými
metabolizátory, se expozice k darifenacinu zvýšila přibližně 10krát. Vzhledem k většímu příspěvku
CYP3A4 po vyšších dávkách darifenacinu je možné očekávat zvýraznění velikosti účinku, pokud je
ketokonazol kombinován s darifenacinem v dávce 15 mg.

Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. erythromycin,
klarithromycin, telithromycin, flukonazol a grapefruitový džus, má být doporučená denní zahajovací
dávka 7,5 mg. Při dobré snášenlivosti je možné dávku zvýšit na 15 mg denně, aby bylo dosaženo
zlepšení klinické odpovědi. U jedinců, kteří jsou rychlými metabolizátory, byla AUC24 a Cmax
darifenacinu po dávce vyšší než 30 mg jednou denně v případě, že byla podávána společně
s erythromycinem (středně silným inhibitorem CYP3A4), o 95 % a 128 % vyšší, než když byl darifenacin
podáván samostatně.

Induktory enzymů
Látky, které indukují CYP3A4, jako např. rifampicin, karbamazepin, barbituráty a třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum), pravděpodobně sníží plazmatické koncentrace darifenacinu.

Vliv darifenacinu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP2DDarifenacin je středně silným inhibitorem enzymu CYP2D6. Při současném podávání darifenacinu
s léky, které jsou přednostně metabolizovány CYP2D6 a které mají úzkou terapeutickou šíři, např.
flekainid, thioridazin nebo tricyklická antidepresiva, jako je imipramin, je nutná zvýšená opatrnost.
Účinky darifenacinu na metabolismus substrátů CYP2D6 jsou klinicky významné především pro
substráty CYP2D6, u kterých je individuálně titrována dávka.

Substráty CYP3AVýsledkem léčby darifenacinem je mírné zvýšení expozice midazolamu, který je substrátem pro
CYP3A4. Dostupná data však nenaznačují, že by darifenacin měnil clearance nebo biologickou
dostupnost midazolamu. Je tedy možné předpokládat, že podání darifenacinu neovlivňuje
farmakokinetiku substrátů CYP3A4 in vivo. Interakce s midazolamem není klinicky významná, a proto
není u substrátů CYP3A4 nutná úprava dávky.

Warfarin
Ve standardním terapeutickém monitorování protrombinového času na warfarin se musí pokračovat.
Účinek warfarinu na protrombinový čas nebyl při současné aplikaci darifenacinu změněn.

Digoxin
Standardní terapeutické monitorování digoxinu musí být provedeno při zahájení i ukončení léčby
darifenacinem, stejně tak i při změnách dávkování darifenacinu. Darifenacin v dávce 30 mg jednou
denně (toto je dvakrát vyšší dávka, než je doporučená denní dávka) podávaný společně s digoxinem
vyvolal v rovnovážném stavu jen malé zvýšení expozice k digoxinu (AUC: 16 % a Cmax: 20 %). Zvýšení
expozice k digoxinu může být vyvoláno kompeticí mezi darifenacinem a digoxinem o P-glykoprotein.
Jiné interakce související s transportními mechanismy nemohou být vyloučeny.

Antimuskarinika
Obdobně jako ostatní antimuskarinové přípravky může souběžná aplikace léčivých přípravků, které
mají antimuskarinové účinky, jako je oxybutynin, tolterodin a flavoxát, vyvolat zesílení terapeutických
a nežádoucích účinků. Potenciace anticholinergních účinků antiparkinsoniky a tricyklickými
antidepresivy se může objevit při jejich souběžném podávání s antimuskarinovými přípravky. Avšak
žádné studie, zahrnující interakce antiparkinsonik a tricyklických antidepresiv, nebyly provedeny.