Jyseleca

Absorpce

Po perorálním podání se filgotinib rychle absorboval a jeho střední maximální koncentrace v plazmě
byla pozorována za 2 až 3 hodiny po dávce při vícenásobném dávkování; střední maximální
koncentrace v plazmě jeho primárního metabolitu GS-829845 byly pozorovány za 5 hodin po dávce
po vícenásobném podání. Expozice filgotinibu a GS-829845 dospělých subjektů a pacientů s revmatoidní artritidou i s ulcerózní kolitidou. Expozice filgotinibu a
GS-829845 filgotinibu v ustáleném stavu se dosahuje za 2–3 dny se zanedbatelnou akumulací po podávání jednou
denně. Koncentrací GS-829845 v ustáleném stavu se dosahuje za 4 dny s přibližně 2násobnou
akumulací po podávání filgotinibu jednou denně.

Při expozicích, kdy byl filgotinib podáván s vysokotučnými nebo nízkotučnými jídly v porovnání se
stavem po lačnění, se neobjevily žádné klinicky důležité rozdíly. Filgotinib může být užíván s jídlem
nebo bez jídla.

Farmakokinetické parametry filgotinibu a GS-829845 po expozici v ustáleném stavu jsou uvedeny v
tabulce 8.

Tabulka 8: Farmakokinetické parametry více dávek filgotinibu a přípravku GS-829845 po
perorálním podání 200 mg filgotinibu s jídlem nebo bez jídla u pacientů

Revmatoidní artritida a Ulcerózní kolitida b
Parametr
Průměr AUCtau CV: variační koeficient
a Z intenzivní analýzy FK populace studií FINCH 1, FINCH 2 a FINCH 3 u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří
dostávají 200 mg filgotinibu jednou denně.
b Z intenzivní analýzy PK populace studie SELECTION u pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dostávají 200 mg filgotinibu
jednou denně.
c n=d n=e n=f n=g n=
Distribuce

Filgotinib a GS-829845 se málo vážou na proteiny v lidské plazmě prvním a druhém případěnenaznačuje na preferenční distribuci filgotinibu a GS-829845 do krevních buněk. Filgotinib a GS-
829845 jsou substráty transportéru P-gp.

Biotransformace

Filgotinib je ve velké míře metabolizován, kdy se přibližně 9,4 % a 4,5 % perorálně podané dávky
vyloučí jako nezměněný filgotinib močí a stolicí. Filgotinib je primárně metabolizován
prostřednictvím CES2 a v menším rozsahu pomocí CES1. Jak CES2, tak CES1 tvoří GS-829845,
aktivní cirkulující metabolit, který je přibližně 10krát méně silný než mateřská sloučenina. V klinické
farmakologické studii představovaly filgotinib a GS-829845 většinu radioaktivity obíhající v plazmě

Protože k účinnosti přispívá jak filgotinib, tak GS-829845, jejich expozice byly zkombinovány do
jednoho parametru, AUCeff. AUCeff je součet AUC filgotinibu a GS-829845, korigovaný podle jejich
příslušných molekulových hmotností a mocností.

Eliminace

Přibližně 87 % podané dávky bylo eliminováno močí jako filgotinib a jeho metabolity, zatímco 15 %
dávky bylo eliminováno stolicí. GS-829845 představoval přibližně 54 % a 8,9 % dávky, získané z
moči a stolice. Průměrné terminální poločasy filgotinibu a GS-829845 byly přibližně 7 a 19 hodin v
uvedeném pořadí.

Jiné zvláštní populace

Hmotnost, pohlaví, rasa a věk
Tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a věk neměly klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku filgotinibu nebo GS-829845.

Starší pacienti
Mezi staršími pacienty ve věku ≥65 let a dospělými pacienty ve věku <65 let nebyly žádné klinicky
významné rozdíly v průměrných expozicích filgotinibu a GS-829845
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika filgotinibu a GS-829845 nebyla dotčena u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin
byla pozorována zvýšená expozice filgotinibu 3násobnému zvýšení AUCeff. Farmakokinetika filgotinibu nebyla studována u pacientů s
onemocněním ledvin v terminálním stadiu
Porucha funkce jater
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny expozic jater poruchou funkce jater
Účinky filgotinibu na jiné léčivé přípravky

Potenciální interakce mezi filgotinibem a společně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v
tabulce 9 níže
Tabulka 9: Studie interakcí s filgotinibem
Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí / Možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivého
přípravku.
Průměrná procentní změna AUC,
Cmax
Doporučení týkající se
současného podávání s
filgotinibem
ANTIINFEKTIVA
Antimykobakteriální přípravky
Rifampicin Filgotinib:
AUC: ↓ 27 %
Cmax: ↓ 26 %

GS-829845:
AUC: ↓ 38 %
Cmax: ↓ 19 %

AUCeff 6: ↓ 33 %
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
Antimykotika
Itrakonazol dávkaFilgotinib:
AUC: ↑ 45 %
Cmax: ↑ 64 %

GS-829845:
AUC: ↔
Cmax: ↔

AUCeff: ↑ 21 %
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ TVORBU ŽALUDEČNÍCH KYSELIN
Famotidin Filgotinib:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-829845:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
Omeprazol Filgotinib:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 27 %

GS-829845:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Atorvastatin dávka
Atorvastatin:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 18 %

2-hydroxy-atorvastatin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
Pravastatin dávkaPravastatin:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25 %
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
Rosuvastatin dávkaRosuvastatin:
AUC: ↑ 42 %
Cmax: ↑ 68 %
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
Léčivý přípravek podle
terapeutických oblastí / Možný
mechanismus interakce
Účinky na hladiny léčivého
přípravku.
Průměrná procentní změna AUC,
Cmax
Doporučení týkající se
současného podávání s
filgotinibem
PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA
Metformin dávkaMATE-2KMetformin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Ethinylestradiol jednorázová dávkaAUC: ↔
Cmax: ↔

Levonorgestrel:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolam dávkaMidazolam:
AUC: ↔
Cmax: ↔

1’OH-midazolam:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání se
úprava dávky nevyžaduje.
GS-829845: primární metabolit filgotinibu.
Všechny studie interakcí jsou prováděny u zdravých dobrovolníků.
Studie prováděná s jednorázovou dávkou 200 mg filgotinibu.
Studie prováděná s jednorázovou dávkou 100 mg filgotinibu.
Studie prováděná s 200 mg filgotinibu jednou denně.
Hranice bioekvivalence pro midazolam a 1’OH-midazolam jsou 80–125 %.
Protože k účinnosti přispívá jak filgotinib, tak GS-829845, jejich expozice byly zkombinovány do jednoho parametru,
AUCeff. AUCeff je kombinace AUC filgotinibu a GS-829845, upravená podle jejich příslušných molekulových hmotností
a mocností.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků filgotinibem
Údaje in vitro naznačují, že filgotinib a GS-829845 neinhibují aktivitu následujících: CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 v
klinicky relevantních koncentracích. Potenciál filgotinibu indukovat in vivo metabolismus CYP2Bzprostředkovaný konstitutivním androstanovým receptorem závěr z údajů in vitro týkajících se potenciálu filgotinibu inhibovat nebo indukovat CYP1A2. Data
in vivo neukazují žádnou inhibici nebo indukci metabolismu zprostředkovanou CYP3A4.

Studie in vitro naznačují, že filgotinib a GS-829845 nejsou inhibitory P-gp, BCRP, OCT1, BSEP,
OAT1, OAT3 nebo OAT4 v klinicky relevantních koncentracích.