Komboglyze

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kléčbě diabetu, kombinace perorálních léčiv snižujících krevní
glukózu, ATC kód: A10BDMechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Komboglyze kombinuje dvě antihyperglykemicky účinné léčivé látky skomplementárním
mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly upacientů sdiabetem2. typu: saxagliptin,
inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 Saxagliptin
Saxagliptin je vysoce účinný saxagliptinu upacientů sdiabetem2. typu vede kinhibici enzymové aktivity DPP-4 po dobu 24hodin.
Po perorálním podání glukózyvede inhibice DPP-4 k2 až 3násobnému zvýšení hladin cirkulujících
aktivních inkretinových hormonů včetně peptidu 1 podobnému glukagonu glukózezávislém inzulinotropním polypeptidu na glukózezávislých beta buněk, které mají za následek vyšší koncentrace inzulinu a C-peptidu. Vzestup
sekrece inzulinu zbeta buněk pankreatu a snížení sekrece glukagonu zalfa buněk pankreatu je spojen
se snížením koncentrace glukózy nalačno a snížení kolísání koncentrace glukózy po perorálním podání
glukózynebo jídla. Saxagliptin zlepšuje kontrolu glykemiesnížením koncentrací glukózy nalačno i po
jídle upacientů sdiabetem2. typu.
Metformin
Metformin je biguanid santihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální
plazmatickou hladinu glukózy. Metformin nestimuluje sekreci inzulinu, a tak nedochází
khypoglykemii.
Metformin může působit třemi mechanismy:
-snížením tvorby glukózyvjátrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
-ve svalech zlepšením periferního příjmu glukózya utilizací glukózy mírným zvýšením citlivosti
na inzulin;
-oddálením absorpce glukózy vtenkém střevě.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu aktivací glykogensyntetázy. Metformin zvyšuje
transportní kapacitu specifických typů membránových transportérů pro glukózu Metformin má příznivý vliv na lipidový metabolismus ulidí nezávisle na svém účinku na glykemii. To
bylo prokázáno vterapeutických dávkách vkontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých
klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDLc a triglyceridů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Vrandomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích poregistrační zkušenostiSaxagliptin vkombinaci smetforminem pro kontrolu glykemie
Souběžné podávání saxagliptinu a metforminu bylo studováno upacientů sdiabetem2. typu
snedostatečnou kontrolou glykemiena samotném metforminu a udosud neléčených pacientů
neadekvátně kontrolovaných dietou a režimovými opatřeními. Léčba saxagliptinem 5mg jednou denně
vkombinaci smetforminem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení
hemoglobinu A1c glukózyvšech podskupinách včetně pohlaví, věku, rasy a bazální hodnoty BMI. Snížení tělesné hmotnosti
vléčebných skupinách, kterým byl podáván saxagliptin vkombinaci smetforminem, bylo podobné
snížení ve skupině léčené samotným metforminem. Saxagliptin a metformin nebyl spojen
svýznamnými změnami sérových lipidů nalačno od bazálních hodnot ve srovnání se samotným
metforminem.
Přidání saxagliptinu kléčbě metforminem
Ve 24týdenní placebem kontrolované studii byl upacientů sneadekvátní kontrolou glykemie7-10%Podání saxagliptinu splacebem bylo trvalé po dobu až 102týdnů. Změna HbA1c pro saxagliptin 5mg plus metformin srovnání splacebem plus metformin Přidání saxagliptinu dvakrát denně kléčbě metforminem
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii byl upacientů sneadekvátní kontrolou glykemie7-10%smetforminem za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti. Po 12týdnech došlo ve skupině se
saxagliptinem které bylo podáváno placebo 7,9% ve skupině se saxagliptinem a 8,0% ve skupině splacebemvs -4,22mg/dl, ale bez statistické významnosti Přídavná léčba saxagliptinem kmetforminu ve srovnání spřídavnou léčbou sulfonylmočoviny
kmetforminu
V52týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5mg vkombinaci
smetforminem potřeby až na 20mg, průměrná dávka 15mgu858pacientů sneadekvátní kontrolou glykemiePrůměrná dávka metforminu vkaždé léčebné skupině byla přibližně 1900mg. Po 52týdnech došlo ve
skupině se saxagliptinem i glipizidem kpodobnému průměrnému snížení výchozí hodnoty HbA1c
vanalýze podle protokolu 7,5%saxagliptinem a vtéto skupině bylo i více přerušení léčby základě kritéria FPG vprůběhu prvních 24týdnů léčby. Ve skupině se saxagliptinem byl významně
nižší podíl pacientů shypoglykemií, 3% u156pacientůvýznamný pokles tělesné hmotnosti ve srovnání svýchozí tělesnou hmotností a ve srovnání snárůstem
tělesné hmotnosti upacientů léčených glipizidem Přídavná léčba saxagliptinem kmetforminu ve srovnání spřídavnou léčbou sitagliptinem kmetforminu
V18týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5mg vkombinaci
smetforminem 18týdnech nebyl saxagliptin horší než sitagliptin vprůměrné hodnotě snížení výchozí hodnoty HbA1c
při analýze podle protokolu i celkové analýze. Snížení hodnoty HbA1c pro saxagliptin, resp. sitagliptin
vprimární analýze podle protokolu bylo -0,5% Vkonfirmační celkové analýze byla průměrná snížení pro saxagliptin, resp. sitagliptin -0,4%,
resp. -0,6% sprůměrným snížením o-0,5% vobou skupinách.
Saxagliptin vkombinaci smetforminem jako úvodní léčba
Ve 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5mg vkombinaci
smetforminem jako úvodní kombinační léčba udosud neléčených pacientů sneadekvátní kontrolou
glykemievedla kvýznamnému zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání se samotným saxagliptinem nebo metforminem hodnotou bylo pozorováno ve všech hodnocených skupinách definovaných výchozí hodnotou HbA1c
světším snížením pozorovaným upacientů svýchozí hodnotou HbA1c ≥10% HbA1c, PPG a FPG bylo ve skupině súvodní léčbou saxagliptinem 5mg plus metformin trvalé po dobu
až 76týdnů. Změna HbA1c pro saxagliptin 5mg plus metformin plus placebo Přídavná léčba saxagliptinem vkombinaci sinzulinem Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící
účinnost a bezpečnost saxagliptinu vkombinaci se stabilní dávkou inzulinu 54,2jednotekinzulinu randomizováno 455pacientů sdiabetem2. typu. Podávání saxagliptinu 5mg jako přídavné léčby
kinzulinu smetforminem nebo bez metforminmu vedlo po 24týdnech kvýznamnému zlepšení
HbA1c a PPG ve srovnání splacebem a inzulinem smetforminem nebo bez metforminu. Ve srovnání
splacebem došlo upacientů užívajících saxagliptin 5mg přidaný kinzulinu bez ohledu na to, zda
pacient užíval metformin, kpodobnému snížení HbA1c hodnoty HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou bylo ve skupině se saxagliptinem přidaným
kinzulinu zachováno v52. týdnuve srovnání splacebem přidaným kinzulinu smetforminem nebo bez
metforminu. V52. týdnu byla změna HbA1c ve skupině léčené saxagliptinem splacebem Přídavná léčba saxagliptinem ke kombinační léčbě metformin a sulfonylmočovina
Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící
účinnost a bezpečnost saxagliptinu sulfonylmočovinoukontrolou glykemiezlepšení HbA1c a PPG ve srovnání splacebem saxagliptin ve srovnání splacebem –0,7%.
Přídavná léčba saxagliptinem kléčbě dapagliflozinem a metforminem
24týdennírandomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie provedená upacientů
sdiabetes mellitus 2.typu porovnávala saxagliptin 5mg splacebem jako přídavnou léčbu ujedinců
sHbA1c 7-10,5% léčených dapagliflozinem ukončili počáteční 24týdenní studijní období, byli vhodní ke vstupu do kontrolované 28týdenní
prodloužené fáze studie Jedinci léčeni saxagliptinem přidaným kdapagliflozinu a metforminu významně kdapagliflozinu a metforminu pozorovaný ve 24. týdnu léčby přetrvával i v52. týdnu léčby. Bezpečnostní profil saxagliptinu
přidaného kdapagliflozinu a metforminu vdlouhodobém léčebném období byl konzistentní
sbezpečnostním profilem pozorovaným ve 24. týdnu léčby této studie ave studii, ve které byl
saxagliptin a dapagliflozin podáván souběžně jako přídavná léčba pacientům léčených metforminem
Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c 5mg adapagliflozinem a metforminem 35,3% skupinou placebo, dapagliflozin a metformin 23,1% pozorovaný ve 24. týdnu přetrvával i v52. týdnu léčby.
Tabulka5Hlavní výsledky účinnosti vplacebem kontrolovaných studiích skombinací
saxagliptin a metformin
Průměrná
výchozí
HbA1c
Průměrná změnaod výchozí HbA1c
Průměrná změna
HbA1c na placebo Studie přidání/úvodní kombinační léčba smetforminem
24týdenní
Saxa 5mg denně přidaný kmetforminu;
Studie CV181014 smetforminem; Studie CVCelková populace ≥10% Saxa 2,5mg dvakrát denně přidaný
kmetforminu; Studie CV181080 Přidání kinzulinu Saxa 5mg denně, studie CV181057:
celková populace Saxa 5mg denně přidaná kmetforminu
plus sulfonylmočovina; studie
D1680L00006 plus dapagliflozinu
Studie CV181168 2p<0,0001 ve srovnání splacebem.Metformin byl titrován směrem nahoru z500 na 2000mg denně podle tolerance.Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin 5mg + metformin a samotný metformin 5Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin 5mg + metformin a samotný metformin.
6hodnota p=0,0063 7Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin5mg +dapagliflozin+metformin a
skupinou sdapagliflozinemCelkem 534dospělých pacientů sdiabetes mellitus 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykemie na
samotném metforminu studie saktivní kontrolou scílem porovnat kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu současně
přidaných kmetforminuve srovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaných kmetforminu.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin, které dostávaly
saxagliptin 5mg a dapagliflozin 10mg přidané kmetforminu, saxagliptin 5mg a placebo přidané
kmetforminu nebo dapagliflozin 10mg a placebo přidané kmetforminu.
Skupina se saxagliptinem a dapagliflozinem dosáhla významně většího snížení hodnoty HbA1c ve
srovnání se skupinou se saxagliptinem nebo dapagliflozinem po 24týdnech léčby Tabulka6Hodnota HbA1c vtýdnu 24 ve studii saktivníkontrolousrovnávajícíkombinaci
saxagliptinu a dapagliflozinu souběžně přidaných kmetforminuse saxagliptinemnebo
dapagliflozinempřidaným kmetforminu
Parametr účinnosti
Saxagliptin 5mg
+ dapagliflozin
10mg +
metformin
N=Saxagliptin 5mg
+
metformin
N=Dapagliflozin
10mg +
metformin
N=HbA1c svýchozí hodnotou
[CI])
−1,saxagliptin + metformin
−0,Rozdíl ve srovnání
sdapagliflozin + metformin
−0,1LRM = Opakované longitudinální měření 2Randomizovaní a léčenípacienti svýchozíhodnotua nejméně 1měřenímúčinnostipo výchozí
hodnotě.
3Průměr nejmenšíchčtverců upravený na výchozí hodnotu.
4Hodnota p<0,5Hodnota p=0,Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c myokardu Studie SAVOR je kardiovaskulární studie výsledků/dopadů provedená u16492pacientů
sHbA1c>6,5% a <12% smnohočetnými rizikovými faktorynebo větve splacebem kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥65let ≥75let Primárním cílovým parametrem bezpečnosti cílový parametr sestávající zdoby do prvního výskytu kterékoli znásledujících závažných
kardiovaskulárních nežádoucích příhod nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.
Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2roky a tím
prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko upacientů sdiabetem 2. typu ve srovnání
splacebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou.
Nebyl pozorován prospěchpro MACE pro nebo snížení úmrtíze všech příčin.
Tabulka7: Primární a sekundární klinické cílové parametry podle léčebných skupin ve studii
SAVOR*
Cílový parametr
Saxagliptin
Subjekty
spříhodami
n Míra příhod
na pacientoroků
Subjekty
spříhodami
n Míra příhod
na pacientoroků
Primární složený
cílový parametr:
MACE
Sekundární složený
cílový parametr:
MACE plus
Úmrtí ze všech příčin*Populace “Intent-to-treat”.
†Poměr rizik upravený na kategorii výchozí funkce ledvin a výchozí kategorii kardiovaskulárního rizika.
‡Hodnota p<0,001 pro noninferioritu §Hodnota p=0,99 pro superioritu #Příhody se vyskytovaly rovnoměrně vprůběhu času a míra výskytu příhod pro přípravek Onglyza a placebo se vprůběhu
času zásadně nelišila.
¶Významnost nebyla testována.
Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace vdůsledku srdečního
selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem p=0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené sléčbou
saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty svyšším rizikem pro hospitalizaci
vdůsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých
rizikových faktorů pro srdeční selhání jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha
funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem sanamnézou srdečního selhání nebo poruchou
funkce ledvin napočátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání splacebem sohledem na
primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.
Další komponenta složeného sekundárního cílového parametru, úmrtí ze všech příčin, se vyskytovala
sfrekvencí 5,1% ve skupině se saxagliptinem, resp. 4,6% ve skupině splacebem Úmrtí zkardiovaskulárních příčin byla rozložena rovnoměrně ve všech léčebných skupinách. Úmrtí
zjiných než kardiovaskulárních příčin byla numericky nerovnoměrně rozložená, více příhod se
vyskytovalo ve skupině se saxagliptinem 1,62A1C byl vexplorativní analýze nižší pro saxagliptin ve srovnání splacebem.
Metformin
Prospektivní randomizovaná studie krevní glukózyupacientů sdiabetem2. typu. Analýza výsledků upacientů snadváhou léčených
metforminem po selhání samotné diety ukázala:
-významné snížení absolutního rizika komplikací závislých na diabetuve skupině smetforminem
monoterapie sulfonylmočovinoua inzulinem p=0,-významné snížení absolutního rizika úmrtí zjakékoliv příčiny závislé na diabetu: metformin
7,5příhod/1000pacientů léčených 1rok, samotná dieta 12,7příhod/1000pacientů léčených
1rok, p=0,-významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5příhod/1000pacientů
léčených 1rokvs samotná dieta 20,6příhod/1000pacientů léčených 1rok, srovnání se spojenými skupinami monoterapie sulfonylmočovinoua inzulinem
léčených 1rok, samotná dieta 18příhod/1000pacientů léčených 1rok, Starší populace
Bezpečnost a účinnost vsubpopulacích nad 65let a nad 75let ve studiiSAVOR byla konzistentní
scelkovou studijní populací.
GENERATION byla 52týdenní studie na kontrolu glykemieu720starších pacientů, průměrný věk byl
72,6let; 433subjektů parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA1c <7% bez potvrzené nebo závažné
hypoglykemie. Zdá se, že podíl subjektů odpovídajících na léčbu se nelišil: primárního cílového
parametru bylo dosaženo usaxagliptinu v37,9% a v38,2% uglimepiridu. Nižší podíl pacientů ve
skupině se saxagliptinem hodnotu pro HbA1c<7%. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem sglimepiridem Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Komboglyze uvšech podskupin pediatrické populace udiabetu2. typu