Tarceva

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských
tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2,
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax.
Podobně expozice aktivním metabolitem tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem
CYP1A2 nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce
s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou
odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky
podmíněnými poruchami glukuronidace bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře
CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové
tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k
interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které
jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem dvakrát denně po dobu 5 dníerlotinibu erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek itrakonazol, vorikonazolnutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem
CYP3A4 rifampicinem mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy
činila průměrná expozice 150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání
Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými
induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při
současném pečlivém sledování bezpečnosti elektrolytů v sérudávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez
použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od
kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru international normalized ratiopacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány
protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie,
včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf, 2,8x, Cmax 1,5x a plazmatické koncentrace
erlotinibu za 24 hodin 9x. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s kouřením co
možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu plazmatické
koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší
dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje
vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří
dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a
průjmu
Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné
podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné
distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud
stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo
ke změně Tmax nebo poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty Hreceptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto
snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat
zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po
ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální
koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke
zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno
za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní
dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je
nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky
významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například
poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na
farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně
s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax
při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.