Upstaza

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB
Mechanismus účinku

Deficit AADC je vrozená porucha biosyntézy neurotransmiterů s autozomálně recesivní dědičností
v genu pro dopa-dekarboxylázu aktivity enzymu AADC, což způsobuje snížení hladiny dopaminu a většina pacientů s deficitem
AADC nedosahuje vývojových milníků.

Eladokagen exuparvovek je genová terapie založená na rekombinantním vektoru AAV2 obsahujícím
lidskou cDNA pro gen DDC. Po infuzi do putamen dochází k expresi enzymu AADC a následné
produkci dopaminu a poté k rozvoji motorických funkcí u léčených pacientů s deficitem AADC.

Farmakodynamické účinky

Vychytávání L-6-[18F]-fluor-3, 4-dihydroxyfenylalaninu Měření vychytávání 18F-DOPA v putamen pozitronovou emisní tomografií objektivním měřením produkce de novo dopaminu v mozku a hodnotí úspěšnost a stabilitu transdukce
genu AADC v čase. U většiny pacientů bylo na snímcích PET zjištěno trvalé zvýšení vychytávání.
Zvýšení bylo patrné už po 6 měsících, ještě se zvýšilo po 12 měsících léčby a udrželo se nejméně po
dobu 5 let.
Tabulka 4 Specifické vychytávání PET po léčbě eladokagenem exuparvovekem
Časový bod Výchozí stav
Změna od
výchozího stavu
12. měsíc
Změna od
výchozího stavu
24. měsíc Změna od
výchozího stavu
60. měsíc
Specifické
vychytávání PET
0,27 0,32 0,36 0,
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost genové terapie přípravkem Upstaza se hodnotila ve 2 klinických studiích AADC-011diagnostikovaným na základě snížené hladiny kyseliny homovanilové a 5-hydroxyindoloctové
a zvýšené hladiny L-DOPA v mozkomíšním moku, přítomnosti mutace genu DDC v obou alelách
a přítomnosti klinických příznaků deficitu AADC a okulogyrické krize [OGC]schopnost sedět, stát nebo chodit odpovídaly závažnému fenotypu při onemocnění. Pacienti byli léčeni
celkovou dávkou 1,8 × 1011 vg Výsledky parametrů účinnosti a bezpečnosti byly u obou dávek podobné.
Studie AADC-CU/1601 byla provedena pomocí léčby ze staršího výrobního procesu. Do této studie
bylo zařazeno 8 pacientů a dosáhli podobných výsledků s přínosy, které přetrvávaly až 60 měsíců.

Motorická funkce
Dosažené motorické milníky byly odvozeny z Peabodyho škály motorického vývoje, verze 2 Developmental Motor Scale, PDMS-2který posuzuje hrubou i jemnou motoriku až do vývojového věku 5 let a zahrnuje položky, které
konkrétně zachycující dosažení motorických milníků. Položky nástroje PDMS-2 týkající se
motorických schopností byly vybrány tak, aby bylo možné zjistit počet pacientů, kteří dosáhli alespoň
následujících motorických milníků: 1a 4V tabulce 5 je souhrn dosažení motorických milníků u pacientů v určitých časových bodech během
prvních 60 měsíců po podání léčby a kumulativně během celého klinického programu. Primární cílový
parametr účinnosti byl hodnocen 24 měsíců po zahájení genové terapie. V době uzavření databáze
nedosáhly všechny subjekty časových bodů uvedených v tabulce 5.
Léčba eladokagenem exuparvovekem prokázala dosažení motorických milníků, které bylo pozorováno
už 12 měsíců po operaci. Dosahování klíčových motorických milníků pokračovalo nebo zůstávalo
zachováno i po 24 měsících až do uplynutí 60 měsíců.

Tabulka 5 Počet pacientů, kteří dosáhli nových motorických milníků na škále PDMS-
AADC-010, AADC-011
Výchozí
návštěva Časový interval po léčbě Celkem
vněléčbě
Motorický
milník
Před
léčbou
n = 0 až n = 3 až n = 12 až n = 24 až n = 36 až n = 48 až n = 60 měsíců
n = Ovládání
hlavy
1 5 6 2 0 0 14 Sezení bez
pomoci
1 2 6 2 1 1 13 Stání
s oporou
0 0 4 1 1 0 6 Chůze
s oporou
0 0 0 2 0 0 2 Poznámka: Kumulativní sloupec zahrnuje všechny subjekty, které dosáhly daného milníku kdykoli
během klinické studie až do uplynutí 60 měsíců. Pacienti museli dosáhnout skóre 2 zvládnutí dovedností
Celkové skóre PDSS-Jako sekundární cílový parametr bylo v klinických hodnoceních sledováno celkové skóre PDMS-2.
Maximální skóre PDMS-2 je 450-482 v závislosti na věku subjektů léčených eladokagenem exuparvovekem došlo v čase ke zvýšení průměrného celkového
skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu, přičemž určitý přínos byl pozorován už po 3 měsících
oproti výchozímu stavu 104,4 bodu. Zlepšení celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu
nastalo už 12 měsíců po léčbě Rychlejší odpověď na léčbu vykazují pacienti, kteří eladokagen exuparvovek dostanou v mladším
věku, a zdá se, že dosáhnou vyšší konečné úrovně.
Obrázek 2 Průměrné celkové skóre PDMS-2 podle návštěv – do 60. měsíce 010, AADC-011

V klinických studiích byly jako sekundární cílové parametry shromážděny následující údaje.

Kognitivní a komunikační dovednosti
Ve studiích AADC-10 a AADC-11 pro celkové jazykové skóre byl použit nástroj s dílčí škálou
Bayley-III, standardní hodnocení kognitivního, jazykového a motorického vývoje u kojenců a batolat
a expresivní komunikace, se u všech subjektů v čase postupně a trvale zvyšovalo. Celkové skóre
jazykové dílčí škály je 97. Průměr ve výchozím stavu je 17,70 výchozímu stavu u celkového jazykového skóre byla 7,35 ve 12. měsíci
Tělesná hmotnost
Šestnáct ze 17 subjektů zvýšení během 12měsíčního období na základě grafu růstu specifického pro pohlaví a věk.

Poddajnost Po genové terapii se v čase snížil procentuální podíl subjektů s příznaky poddajnosti 77,8 % ve výchozím stavu neobjevila dystonie končetina a dystonie vyvolané podněty za 12 měsíců po léčbě v porovnání
s 66,7 % resp. 11,1 % pacientů ve výchozím stavu
Příhody OGC
Trvání příhod OGC se po genové terapii v čase a až 12 měsíců po léčbě trvale snižovalo.
Průměrná doba u OGC byla 12,30 hodiny/týden ve výchozím stavu. Tato doba se po léčbě snížila o
1,85 hodiny za týden do 3. měsíce
Chronological Age Score
011-311011-310011-309011-011-307011-306011-305011-011-303011-301010-1010010-010-1008010-1007010-1006010-010-1004010-1003010-1002010-Chronologický věk Skóre

Velikost účinku eladokagenu exuparvoveku na autonomní příznaky deficitu AADC nebyla
systematicky hodnocena.

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností.“ Znamená to, vzhledem ke vzácné
povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a
rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí
jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.