ADADUT - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adadut 0,5 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna měkká tobolka obsahuje stopy sójového lecithinu (který může obsahovat sójový olej) (E322) a
299,46 mg propylenglykolmonokaprylátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Měkké tobolky přípravku Adadut jsou podlouhlé, měkké želatinové tobolky (cca 16,5 x 6,5 mm)
světle žluté barvy, naplněné průsvitnou tekutinou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP). Snížení rizika akutní
retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP.

Pro informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek Adadut může být užíván samostatně nebo v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem (0,mg) (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka přípravku Adadut je jedna tobolka (0,5 mg) perorálně jednou denně. Tobolky se
mají polykat celé a nemají se žvýkat nebo otvírat, jelikož kontakt s obsahem tobolky může vést k
podráždění orofaryngeální sliznice. Tobolky lze užívat s jídlem i nalačno. I když určité zlepšení může
být pozorováno i v počáteční fázi, může trvat až 6 měsíců, než se dosáhne léčebné odezvy. U starších
pacientů není nutno upravovat dávku.

Porucha funkce ledvin



Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován.
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován, je proto třeba zvýšené
opatrnosti u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater je dutasterid kontraindikován (viz bod 4.3).

4.3. Kontraindikace

Přípravek Adadut je kontraindikován:
• u pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, na jiné inhibitory 5alfa-reduktázy, sóju, arašídy
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6);
• u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení
možností alternativní léčby, včetně monoterapie, má být kombinovaná léčba předepsána po pečlivém
zvážení přínosu a rizika (viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek může obsahovat lecitin (může obsahovat sójový olej). Jestliže jste alergický na
arašídy nebo sóju, neužívejte tento léčivý přípravek.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou 4letých klinických studiích byla incidence srdečního selhání (kombinované označení pro
zaznamenané nežádoucí účinky, zejména srdeční selhání a městnavé srdeční selhání) vyšší mezi
jedinci, kteří užívali kombinaci dutasteridu a alfa-blokátoru, především tamsulosinu než mezi jedinci,
kteří tuto kombinaci neužívali. Avšak v těchto studiích byla incidence srdečního selhání nižší ve všech
skupinách léčených aktivními látkami ve srovnání se skupinou s placebem a další údaje týkající se
dutasteridu nebo alfa-blokátorů nepodporují závěr o zvýšeném kardiovaskulárním riziku (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)
Významnou součástí průkazu karcinomu prostaty je koncentrace prostatického specifického antigenu
(PSA) v séru. Dutasterid způsobuje pokles středních koncentrací PSA v séru po šesti měsících léčby
přibližně o 50 %.

Pacienti užívající dutasterid mají mít stanovenou novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
dutasteridem. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení
koncentrací PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby dutasteridem může signalizovat přítomnost
karcinomu prostaty (zejména high-grade karcinomu) nebo noncompliance pacienta při léčbě
dutasteridem a je třeba jej pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí
normálních hodnot pro muže neužívající inhibitor 5alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci
hodnot PSA u pacientů užívajících dutasterid je třeba pro porovnání zkontrolovat předchozí hodnoty
PSA.

Léčba dutasteridem nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy
karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA (viz bod 5.1).

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie dutasteridem vrací k výchozím
hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k vázanému PSA zůstává konstantní i pod
vlivem dutasteridu. Jestliže lékaři jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených
dutasteridem určí procento volného PSA, není nutno tuto hodnotu upravovat.



Před zahájením terapie dutasteridem a pravidelně pak v jejím průběhu se musí u pacientů provádět
rektální vyšetření a další vyšetření na karcinom prostaty.

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Studie REDUCE, 4letá multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie, zkoumala účinek dutasteridu 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem vzniku rakoviny
prostaty (zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let, s hladinou PSA od 2,5 do 10 ng/ml a s negativní
biopsií prostaty 6 měsíců před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie
odhalily vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n =
29, 0,9 %) ve srovnání s muži užívajícími placebo (n = 19, 0,6 %). Souvislost mezi dutasteridem a
karcinomy prostaty s Gleason skóre 8-10 není jasná. Muži užívající dutasterid by proto měli být
pravidelně vyšetřováni na rakovinu prostaty (viz bod 5.1).

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit kontaktu žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned
umýt vodou a mýdlem.

Porucha funkce jater
Dutasterid nebyl u pacientů s onemocněním jater studován. Při podávání dutasteridu pacientům s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a v období po uvedení na trh byla vzácně hlášena
rakovina prsu. Epidemiologické studie však neprokázaly zvýšení rizika vzniku rakoviny prsu u mužů
při užívání inhibitorů 5 alfa reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají své pacienty poučit, aby jakékoli
změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili.

Tento léčivý přípravek obsahuje 299,46 mg propylenglykolmonokaprylátu v jedné měkké tobolce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty, viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Souběžné podávání dutasteridu s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory
CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů
léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory
P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6krát (při současné léčbě verapamilem) až 1,8krát (při
současné léčbě diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu
CYP3A4 (např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může
zvýšit sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není vyšší inhibice 5alfa-
reduktázy pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence
dávkování dutasteridu. Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může
ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového
ustáleného stavu.



Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu farmakokinetiku
dutasteridu neovlivnilo.

Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv
Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportní P-glykoprotein. Interakční studie in vitro
svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani
CYP3A4.

V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné signály
farmakodynamické interakce.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání dutasteridu ženám je kontraindikováno.

Těhotenství
Tak jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy, dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron a, je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
vnějšího mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U jedinců užívajících dutasterid v
dávkování 0,5 mg denně bylo zjištěno malé množství dutasteridu ve spermatu. Není známo, zda by
došlo k nepříznivému ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže by jeho matka přišla do styku se
spermatem pacienta léčeného dutasteridem (toto riziko je nejvyšší v prvních 16 týdnech těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy, je-li nebo může-li být pacientova sexuální partnerka
těhotná, doporučuje se, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se spermatem tím, že bude
používat kondom.
Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid vylučuje do lidského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje u zdravých mužů vlastnosti spermatu (snížení počtu spermií,
objem spermatu a pohyblivost spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by terapie dutasteridem
mohla ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Dutasterid v monoterapii
Ve dvouletých placebem kontrolovaných studiích III. fáze klinického hodnocení se nežádoucí účinky
vyskytly během prvního roku léčby přibližně u 19 % z 2 167 pacientů, kteří užívali dutasterid. Většina
nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a vyskytla se v oblasti reprodukčního systému. V
otevřených rozšířených studiích nebyly během dalších 2 let pozorovány žádné změny profilu
nežádoucích účinků.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, které byly zjištěny v kontrolovaných klinických
studiích a na základě postmarketingových zkušeností. Níže uvedené nežádoucí účinky z klinických
studií jsou zkoušejícím posouzené jako nežádoucí účinky související s léčbou léčivým přípravkem (s


výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším), které byly hlášené během prvního roku terapie s vyšší
incidencí u pacientů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem. Nežádoucí účinky
z postmarketingového období byly rozpoznané na základě spontánního hlášení, proto jejich skutečná
incidence není známa.

Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

orgánový systém nežádoucí účinek incidence z dat klinických studií
incidence v průběhu
prvního roku léčby
(n=2167)
incidence v průběhu
druhého roku léčby
(n=1744)
poruchy
reprodukčního
systému a prsu
impotence* 6,0 % 1,7 %
ovlivnění (snížení) libida* 3,7 % 0,6 %
poruchy ejakulace*^ 1,8 % 0,5 %
choroby prsu+
1,3 % 1,3 %
poruchy
imunitního
systému
alergické reakce včetně kožní
vyrážky, pruritu, kopřivky,
lokalizovaného edému a
angioedému
incidence odhadována z údajů po uvedení na trh
není známo
psychiatrické
poruchy
deprese není známo
poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie (zvláště ztráta
tělesného ochlupení),
hypertrichóza
méně časté
poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest a otok varlat
není známo
* Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí
účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Úloha dutasteridu v tomto přetrvávání není známá.
+ Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
^ Včetně sníženého objemu spermatu.
Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem
Údaje z 4leté klinické studie CombAT, která porovnávala dutasterid v dávce 0,5 mg (n=1623) a
tamsulosin v dávce 0,4 mg (n=1611) jednou denně podávané samostatně a v kombinaci (n=1610),
ukázaly, že výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako související s
užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %,
% a 2 % při kombinované léčbě dutasteridem/tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii
dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků
ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem
reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Následující nežádoucí účinky, zkoušejícími posouzené jako související s léčivým přípravkem, byly
hlášeny s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším v průběhu prvního roku léčby ve studii CombAT.

Výskyt těchto nežádoucích účinků během 4 let léčby ukazuje následující tabulka:



třída orgánových
systémů
nežádoucí účinek incidence v průběhu léčby
rok 1 rok 2 rok 3 rok kombinacea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
poruchy nervového
systému
závratě
kombinacea 1,4 % 0,1 % <0,1 % 0,20 %
dutasterid 0,7 % 0,1 % <0,1 % <0,1 %
tamsulosin 1,3 % 0,4 % <0,1 % 0 %
srdeční poruchy
srdeční selhání
(souhrnný pojemb)
kombinacea 0,2 % 0,4 % 0,2 % 0,2 %
dutasterid <0,1 % 0,1 % <0,1 % 0 %
tamsulosin 0,1 % <0,1 % 0,4 % 0,2 %
poruchy
reprodukčního
systému a prsu
impotencec

kombinacea 6,3 % 1,8 % 0,9 % 0,4 %
dutasterid 5,1 % 1,6 % 0,6 % 0,3 %
tamsulosin 3,3 % 1,0 % 0,6 % 1,1 %
ovlivnění (snížení)
libidac

kombinacea 5,3 % 0,8 % 0,2 % 0 %
dutasterid 3,8 % 1,0 % 0,2 % 0 %
tamsulosin 2,5 % 0,7 % 0,2 % <0,1 %
poruchy ejakulacec ^

kombinacea 9,0 % 1,0 % 0,5 % <0,1 %
dutasterid 1,5 % 0,5 % 0,2 % 0,3 %
tamsulosin 2,7 % 0,5 % 0,2 % 0,3 %
poruchy prsud

kombinacea 2,1 % 0,8 % 0,9 % 0,6 %
dutasterid 1,7 % 1,2 % 0,5 % 0,7 %
tamsulosin 0,8 % 0,4 % 0,2 % 0 %
a Kombinace = dutasterid 0,5 mg jednou denně a tamsulosin 0,4 mg jednou denně.
b Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční komory, akutní srdeční selhání,
kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, ventrikulární
selhání, kardiopulmonální selhání, městnavou kardiomyopatii.
c Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí
účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Úloha dutasteridu v jejich přetrvávání není známá.
^ Včetně sníženého objemu spermatu.
d Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
Další údaje
Studie REDUCE odhalila vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda na výsledky této studie měl vliv účinek
dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo další faktory související se studií, nebylo zatím
stanoveno.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení dutasteridu na trh:
• karcinom prsu u mužů (viz bod 4.4).



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48, 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích s dobrovolníky byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až 40 mg/den
(osmdesátinásobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických
dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování
má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy.
ATC kód: G04CB02.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.

Dutasterid v monoterapii

Účinek na DHT/testosteron
Účinek denních dávek dutasteridu spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky
a je pozorován za jeden (85% pokles) až dva (90% pokles) týdny.
U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po
roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech
byl 19 %.

Účinek na objem prostaty
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a
zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p <0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml).
Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p <0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty,
která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení
objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti
průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na
27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se
udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke
zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího
s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost


Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo
hodnoceny u 4 325 subjektů (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem
prostaty 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným
rozšířením do 4 let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,mg. Do 4 let zůstalo ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a
40 % pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 subjektů v otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické
asociace (American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud
moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech
byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve
skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let
dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou
s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu
moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let
otevřené rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině s dutasteridem 1,% (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být
léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s mužským typem vypadávání vlasů (mužskou androgenní alopecií).

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z
klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě
ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu


Ve dvouletých klinických studiích skýtající 3 374 pacientoroků expozice dutasteridem, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy
karcinomu prsu u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které skýtaly 17 489 pacientoroků expozice
dutasteridem a 5 027 pacientoroků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný
případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů
karcinomu prsu, a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při
užívání inhibitorů 5alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní
souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu
prsu ve srovnání s <1 rokem užívání: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný
poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním inhibitorů 5alfa-reduktázy ve srovnání s
neužíváním 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a
24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze
základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a % v dutasteridové skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny.
Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala
průměrná procentuální změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší, než byla
výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech
zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní
změnu (30 %), dva jednotlivci v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen
o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k
částečné úpravě hodnot. Možnost snížení fertility mužů nelze vyloučit.

Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem
V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den
(n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských subjektů
se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí
1,5-10 ng/ml. Přibližně 53 % subjektů bylo již dříve léčeno inhibitorem 5alfa-reduktázy nebo alfa-
blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v
Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na
AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly
rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS
dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti
tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8 % snížení rizika p
<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou
léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p <0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem
kombinovaná léčba snižovala riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 %


(p=0,18 [95 % CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP
do 4. roku byla 4,2 % při kombinované léčbě a 5, 2 % při léčbě dutasteridem.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, nežádoucí účinky související s
BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

parametry časový úsek kombinace dutasterid tamsulosin
ARM nebo chirurgický
zákrok v důsledku BHP
(%)
incidence v 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
klinická progrese* (%) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
objem tranzitorní zóny
prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav související
s BHP) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a
renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou
(14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin
(10/1611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou


denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %).Post-hoc
analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících
dutasterid společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid
bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez
alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících
z užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
V čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií na karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).
Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,%) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve
skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento
subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).
Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10.

Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5alfa-
reduktázy, není spojeno s výskytem karcinomu prostaty vysokého stupně, ani s karcinomem prostaty
nebo celkovou úmrtností.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce
Vliv fixní kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasterid-
tamsulosin, n = 246 placebo). Ve skupině léčené kombinací bylo během 12 měsíců pozorováno
statisticky významné (p <0,001) větší snížení (zhoršení) skóre v dotazníku Men’s Sexual Health
Questionnaire (MSHQ). Snížení souviselo hlavně se zhoršením v oblasti ejakulace a celkového
uspokojení, spíše než s problémy v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie,


kterým byla podávána kombinace; po celou dobu trvání studie u nich byla hodnocena statisticky
významně větší spokojenost ve srovnání s placebem (p <0,05). V této studii se sexuální nežádoucí
účinky vyskytly v průběhu 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich odezněla do 6 měsíců po
ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků souvisejících se sexuálními funkcemi se s pokračující léčbou postupně snižuje.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jednotlivé dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Distribuce
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je z velké části (> 99,5 %) vázaný na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65%
koncentrace v ustáleném stavu po 1 měsíci a přibližně 90% koncentrace v ustáleném stavu po měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících
podávání dávky 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Biotransformace
In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylované a jeden dihydroxylovaný metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti podružných metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,% dávky).

Eliminace
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován
jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci.
Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Starší pacienti
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do let po jednotlivé dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání
věkové skupiny 50-69 roků s věkovou skupinou 70 a více roků nebyl zjištěn statisticky významný
rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.



Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod
4.4).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkaních samců prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných
váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený
farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi potkaních samic
po jejich spáření s dutasteridem medikovanými samci. Po podání dutasteridu samicím primátů během
gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně
překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen cestou mužského spermatu. Je
nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu
semenem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
propylenglykol-monooktanoát
butylhydroxytoluen (E321)

Tobolka
želatina
glyceroloxid titaničitý (E171)
střední nasycené triacylglyceroly
sójový lecithin (může obsahovat sójový olej) (E322)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání



Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Průsvitný trikompozitní (PVC-PE-PVDC)/Al blistr.

10, 30, 50, 60 nebo 90 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami.

Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a
mýdlem (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/866/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 8.