Adadut Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy.
ATC kód: G04CB02.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.

Dutasterid v monoterapii

Účinek na DHT/testosteron
Účinek denních dávek dutasteridu spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky
a je pozorován za jeden (85% pokles) až dva (90% pokles) týdny.
U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po
roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech
byl 19 %.

Účinek na objem prostaty
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a
zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p <0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml).
Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p <0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty,
která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení
objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti
průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na
27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se
udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke
zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího
s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost


Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo
hodnoceny u 4 325 subjektů (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem
prostaty 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným
rozšířením do 4 let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,mg. Do 4 let zůstalo ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a
40 % pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 subjektů v otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické
asociace (American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud
moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech
byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve
skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let
dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou
s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu
moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let
otevřené rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině s dutasteridem 1,% (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být
léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s mužským typem vypadávání vlasů (mužskou androgenní alopecií).

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z
klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě
ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu


Ve dvouletých klinických studiích skýtající 3 374 pacientoroků expozice dutasteridem, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy
karcinomu prsu u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které skýtaly 17 489 pacientoroků expozice
dutasteridem a 5 027 pacientoroků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný
případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů
karcinomu prsu, a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při
užívání inhibitorů 5alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní
souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu
prsu ve srovnání s <1 rokem užívání: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný
poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním inhibitorů 5alfa-reduktázy ve srovnání s
neužíváním 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a
24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze
základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a % v dutasteridové skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny.
Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala
průměrná procentuální změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší, než byla
výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech
zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní
změnu (30 %), dva jednotlivci v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen
o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k
částečné úpravě hodnot. Možnost snížení fertility mužů nelze vyloučit.

Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem
V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n=1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den
(n=1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1610) u mužských subjektů
se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí
1,5-10 ng/ml. Přibližně 53 % subjektů bylo již dříve léčeno inhibitorem 5alfa-reduktázy nebo alfa-
blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v
Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na
AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly
rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS
dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti
tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8 % snížení rizika p
<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou
léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p <0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem
kombinovaná léčba snižovala riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 %


(p=0,18 [95 % CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP
do 4. roku byla 4,2 % při kombinované léčbě a 5, 2 % při léčbě dutasteridem.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, nežádoucí účinky související s
BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

parametry časový úsek kombinace dutasterid tamsulosin
ARM nebo chirurgický
zákrok v důsledku BHP
(%)
incidence v 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
klinická progrese* (%) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
objem tranzitorní zóny
prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav související
s BHP) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a
renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou
(14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin
(10/1611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou


denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %).Post-hoc
analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících
dutasterid společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid
bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez
alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících
z užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
V čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií na karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).
Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1; <0,%) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve
skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento
subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).
Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10.

Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5alfa-
reduktázy, není spojeno s výskytem karcinomu prostaty vysokého stupně, ani s karcinomem prostaty
nebo celkovou úmrtností.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce
Vliv fixní kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasterid-
tamsulosin, n = 246 placebo). Ve skupině léčené kombinací bylo během 12 měsíců pozorováno
statisticky významné (p <0,001) větší snížení (zhoršení) skóre v dotazníku Men’s Sexual Health
Questionnaire (MSHQ). Snížení souviselo hlavně se zhoršením v oblasti ejakulace a celkového
uspokojení, spíše než s problémy v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie,


kterým byla podávána kombinace; po celou dobu trvání studie u nich byla hodnocena statisticky
významně větší spokojenost ve srovnání s placebem (p <0,05). V této studii se sexuální nežádoucí
účinky vyskytly v průběhu 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich odezněla do 6 měsíců po
ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků souvisejících se sexuálními funkcemi se s pokračující léčbou postupně snižuje.