ARKVIMMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arkvimma 50 mg potahované tablety
Arkvimma 100 mg potahované tablety
Arkvimma 150 mg potahované tablety
Arkvimma 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Arkvimma 50 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.
Arkvimma 100 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.
Arkvimma 150 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.
Arkvimma 200 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Arkvimma 50 mg: růžové, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s označením „50“ na jedné
straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 10,3 mm a šířce 4,8 mm.

Arkvimma 100 mg: žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s označením „100“ na jedné
straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 13,1 mm a šířce 6,1 mm.

Arkvimma 150 mg: béžové, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s označením „150“ na
jedné straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 15,2 mm a šířce 7,1 mm.

Arkvimma 200 mg: modré, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s označením „200“ na
jedné straně a bez označení na druhé straně, o délce přibližně 16,6 mm a šířce 7,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Arkvimma je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární
generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.

Přípravek Arkvimma je indikován jako přídatná léčba
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých,
dospívajících a dětí od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu léku podle tělesné hmotnosti a dávky.
Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti od věku 2 let je souhrnně uvedeno v
následující tabulce.
Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin. Pokud je dávka
vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil
další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané
dávky v období 6 hodin před další dávkou, má by být informován, aby počkal a užil další dávku
lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.


Dospívající a děti s tělesnou hmotnostní od 50 kg a dospělí
Počáteční dávka Titrace (navyšování
dávky)
Maximální doporučená dávka
Monoterapie: 50 mg dvakrát
denně (100 mg/den) nebo 100 mg
dvakrát denně (200 mg/den)

Přídatná terapie: 50 mg dvakrát
denně (100 mg/den)
50 mg dvakrát denně
(100 mg/den) v
týdenních intervalech
Monoterapie: až 300 mg dvakrát
denně (600 mg/den)

Přídatná léčba: až 200 mg
dvakrát denně (400 mg/den)
Alternativní počáteční dávka* (je-li třeba):
200 mg jednotlivá nasycovací dávka následovaná dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den)
* Podání nasycovací dávky lze zahájit u pacientů v situacích, kdy lékař stanoví, že je třeba rychlého dosažení
ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutického účinku. Dávka má být podána pod lékařským
dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální
nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status
epilepticus

Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg*
Počáteční dávka Titrace (navyšování
dávky)
Maximální doporučená dávka
Monoterapie a přídatná
léčba:
mg/kg dvakrát denně
(2 mg/kg/den)
mg/kg dvakrát
denně
(2 mg/kg/den) v
týdenních
intervalech
Monoterapie:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 10 kg až < 40 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 40 kg až < 50 kg
Přídatná léčba:
- až 6 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 10 kg až < 20 kg
- až 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 20 kg až < 30 kg
- až 4 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den) u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 30 kg až < 50 kg
* Děti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají začínat léčbu lakosamidem ve formě sirupu

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí


Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom
týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na
základě posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními
nežádoucími účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních
intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou udržovací denní
dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den).
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují
další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro
přídatnou léčbu.

Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných
tonicko-klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom
týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden
zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg
dvakrát denně (400 mg/den).

Děti od věku 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít
na tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než
hmotností (mg).

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na
úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát
denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální
odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než
40 kg je doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou
hmotností od 40 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den).

Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů ve věku od let nebo při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na
úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.
V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát
denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální
odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než
20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až
mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je
doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou
hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední
skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na
monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů
nebo přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů)

U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být léčba lakosamidem
také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje
udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí,
jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé
dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutický účinek je
zaručen. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení
výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Přerušení léčby
Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo snižovat denní dávky o mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu
dosáhla ≥ 6 mg/kg/den, respektive ≥ 300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je-li to z lékařského hlediska nutné.
U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru
klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit.

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu
s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec
„Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u
starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin
(CLCR>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od
50 kg a u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací
dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (CLCR≤30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální
dávka 250 mg/den. U těchto pacientů se titrace dávky provádí s opatrností. Jestliže je indikována
nasycovací dávka, má být použita počáteční dávka 100 mg, následovaná dávkováním 50 mg 2x
denně první týden léčby. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou
poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je
doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se
doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení
hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není
dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou
farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou
poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být
zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být
prováděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená
o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává pacientům s těžkou poruchou funkce
jater pouze tehdy, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém

sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí
dávku upravit.

Pediatrická populace

Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných
tonicko-klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto
skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti.
Nasycovací dávka
Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a
dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Způsob podání

Přípravek Arkvimma potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Přípravek Arkvimma
se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných
představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného
rizika ani pro lakosamid.
Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky sebevražedných představ a chování a
případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být
doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky
sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na
dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými
stavy, například pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným
onemocněním srdce (např. ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění
srdce nebo kanálopatie srdečních sodíkových kanálů) nebo pacientům léčeným přípravky
ovlivňujícími srdeční převod, včetně antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového
kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.
U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad
400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny
fibrilace nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze
zkušeností po uvedení přípravku na trh.


Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV
blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve
vzácných případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s
existujícími proarytmickými stavy.

Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, rychlý nebo
nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu
náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou
opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Potenciál pro nový nástup nebo zhoršení myoklonických záchvatů

U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen nový nástup nebo zhoršení
myoklonických záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je
třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u
jiného typu záchvatu.

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých
se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou
vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) nebo
těm, kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupin pacientů v klinických studiích současně
užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR
intervalu.

In vitro údaje

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích
nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1,
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při
plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala,
že lakosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo údaje

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném
rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid
podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid
neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podáván
v dávce 300 mg 2x denně).
Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval
systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2Cpravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.

Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a
CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést
ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou
možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum),
mohou středně silně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby
těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické
koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu
nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická
analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou
známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách)
vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických
pacientů.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními
kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při
současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu,
ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.
Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve
farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem,
farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.
Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými
léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách nepovažují za
pravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid (viz Těhotenství), probrat
plánované rodičovství a antikoncepci.
Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit.

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik
Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených kvůli
epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci
byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního
onemocnění nebyla však zatím objasněna.
Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí
negativně na matku i plod.


Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu
Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla
u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo.
Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos
pro matku jednoznačně nepřevyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne
otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze
vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility nebo reprodukce samců a samic potkanů
v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších
plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba
lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozmazané vidění.
Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné
potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na jejich
schopnost tyto činnosti vykonávat.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby
u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě
lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí
účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě,
bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity.
Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost
nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle
časem snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 %
pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím
účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě. Incidence CNS nežádoucích
účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů noninferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid
s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými
nežádoucími účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z
důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených
karbamazepinem CR 15,6 %.


Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku 4 let a starších s
idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými
záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem
kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u
pacientů s PGTCS patřila myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve
skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem).
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími
účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závratě a sebevražedné představy. Výskyt
přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl 9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u
skupiny s placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických
studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných
údajů nelze četnost určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza(1)
Poruchy imunitního
systému
léková
hypersenzitivita(1)

léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
(1,2)
Psychiatrické
poruchy
deprese
stavy zmatenosti
insomnie(1)

agresivita(1)
agitovanost(1)
euforická nálada(1)
psychotická
porucha(1)
sebevražedný
pokus(1)
sebevražedné
představy(1)
halucinace(1)

Poruchy nervového
systému
závratě,
bolest hlavy
myoklonické
záchvaty(3)
ataxie
poruchy
rovnováhy a
paměti
kognitivní
poruchy
somnolence
třes
nystagmus
hypestezie
dysartrie
poruchy
pozornosti
parestezie
synkopa(2)
poruchy
koordinace
dyskineze

konvulze

Poruchy oka diplopie rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
tinitus

Srdeční poruchy atrioventrikulární
blokáda(1,2)
bradykardie(1,2)
fibrilace síní(1,2)
flutter síní(1,2)
ventrikulární
tachyarytmie(1)
Gastrointestinální
poruchy
nauzea

zvracení
zácpa
flatulence
dyspepsie
sucho v ústech
průjem

Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
výsledky jaterních
testů(2)
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů
(> 2x ULN)(1)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus
vyrážka(1)

angioedém(1)
kopřivka(1)

Stevens- Johnsonův
syndrom(1),
toxická epidermální
nekrolýza(1)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
svalové křeče
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
porucha chůze
astenie
únava
podrážděnost
pocit opilosti

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
pád
lacerace kůže
pohmožděniny

(1)nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
(2)viz Popis vybraných nežádoucích účinků
(3)hlášeno ve studiích PGTCS

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se
vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární
blokáda, synkopa, bradykardie).
V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády
prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg, 0,0 % pro lakosamid
400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán
výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve
spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně. V
klinických studiích monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah
prodloužení PR intervalu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný.
Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studiích přídatné terapie je méně
častá a neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů
s epilepsií (n=364) s placebem (0,3 %). V klinických studiích monoterapie porovnávajících

lakosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s lakosamidem a
u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem CR.
Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo
hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů
V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s
parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální
výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených lakosamidem a u 0 % (0/356)
pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na ≥3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce
(také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se
projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s
postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci
se má lakosamid vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů od 1 měsíce do méně
než 4 let a 343 pacientů od 4 let do méně než 17 let) a otevřených klinických studiích (pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními
záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání
pediatrickým pacientům mladším 2 let jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině
indikován.
Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie,
nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence
byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10)..

Starší pacienti

Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků
ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými
u pacientů do 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými
pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním
nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší populací byla AV
blokáda prvního stupně. To bylo hlášeno u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u starších pacientů v
porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku
nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti
9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů.
Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty byly podobné těm, které byly pozorovány v
aktivní srovnávací skupině.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně
spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg
nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány
doporučené dávky lakosamidu.
• Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické
záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Poruchy
srdečního vedení, šok a kóma byly také pozorovány. Byla hlášena úmrtí u pacientů po
akutním jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.

Léčba

Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat
v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod
5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány
neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem,
topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo
aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace

Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného
noninferiorního srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti
museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě
tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do
1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až týdnů podle závislosti na odpovědi.

Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených
lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle
Kaplana–Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95 % IS: -
5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,% pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s
lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin.
Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u
starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve
provedené kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve
věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii
lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených
pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99),
bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů),
během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných
klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný
jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se nelišila od
400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto
se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den.
Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s
parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném
podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s
nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů
ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve
skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného
lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení
bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací
dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní
intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními
záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí od 2 let a u
dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a
dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že
byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod
4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až
≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů
před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před
vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo
lakosamidem (n = 171).

Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg
nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během
titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s
tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností
50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací
období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na
poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího
období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo
byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence
parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami
lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo
31,72 % (95% IS: 16,342; 44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 %
ve skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of
Life Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly
podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS)
byla stanovena ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované
multicentrické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické
výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které
zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní
dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období
vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu
nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až <12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno
LCM a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně
než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%)
17,
31,
95% IS 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – placebo 14,95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,
Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS
podle Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166.
dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost
tablet lakosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace
nezměněného lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání
dávky. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než
15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě, nebo ve formě metabolitů. Celý průběh
metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl
metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě u člověka
byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další
metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-
desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při
srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“
s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním
CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem
(inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v
plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této
metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické
hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po
perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 %
radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5% ve stolici. Eliminační poločas nezměněné léčivé
látky je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou
intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo
rovnovážné plazmatické koncentrace. Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním
faktorem 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke
srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u
pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota
maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz
bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně
zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním
onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během
24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním
onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická
účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické
koncentrace lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce
ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k
přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy
funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání
s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší
tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u
mužů a 23 % u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích
lakosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce
ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické
analýze využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti
placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto
studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace.
Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a
nepřekročily 600 mg/den. Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance
u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie
PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze
o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro
expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním
podáním lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu
krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn
začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů
a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno
zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární
disociace.
Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní
jaterní změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená
hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a
zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly
pozorovány žádné jiné histopatologické změny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné
teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících
předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě
narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i
tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu
toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou
charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu.
Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární
bariérou.
U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u
dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává
při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány
přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové
expozici pod očekávanými hladinami klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
částečně substituovaná hyprolóza
krospovidon
hyprolóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva:
polyvinylalkohol (E 1203)
makrogol 3350 (E 1521)
oxid titaničitý (E 171)
mastek (E 553b)
červený oxid železitý (E 172) (Arkvimma 50 a 150 mg)
žlutý oxid železitý (E 172) (Arkvimma 100 a 150 mg)
černý oxid železitý (E 172) (Arkvimma 50, 100 a 150 mg)
hlinitý lak indigokarmínu (E 132) (Arkvimma 50, 150, 200 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Arkvimma je dostupný v balení po 14, 28, 56 nebo 168 potahovaných tabletách
v průhledných PVC/PVDC blistrech uzavřených hliníkovou fólií.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

50 mg: 21/884/16-C
100 mg: 21/885/16-C
150 mg: 21/886/16-C
200 mg: 21/887/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 12.