Arkvimma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány
neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem,
topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo
aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace

Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného
noninferiorního srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti
museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě
tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do
1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až týdnů podle závislosti na odpovědi.

Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených
lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle
Kaplana–Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95 % IS: -
5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,% pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s
lakosamidem, 57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin.
Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u
starší populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve
provedené kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve
věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii
lakosamidem (buď v dávce 400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených
pacientů, plně titrovaných, u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99),
bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,7 % pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů),
během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných
klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný
jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se nelišila od
400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto
se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den.
Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s
parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném
podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s
nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů
ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40 % pacientů ve
skupině s dávkou 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného
lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení
bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací
dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní
intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními
záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí od 2 let a u
dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a
dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že
byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod
4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování 1 až
≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů
před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před
vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo
lakosamidem (n = 171).

Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg
nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během
titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s
tělesnou hmotností méně než 50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností
50 kg a více v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací
období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na
poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího
období. Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo
byly vyřazeny a zařazeny do zaslepeného období snižování dávky.
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence
parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami
lakosamidu a placeba. Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo
31,72 % (95% IS: 16,342; 44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 %
ve skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of
Life Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly
podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS)
byla stanovena ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované
multicentrické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické
výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které
zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní
dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období
vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu
nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až <12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno
LCM a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně
než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou
Kaplan-Meier (%)
17,
31,
95% IS 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – placebo 14,95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,
Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS
podle Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166.
dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.