CILOZEK - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cilozek 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tableta obsahuje cilostazolum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Bílé až téměř bílé kulaté tablety s plochým povrchem, s průměrem 7 mm a s vyraženým číslem „50“
na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cilozek 50 mg je indikován k prodloužení maximální vzdálenosti, kterou mohou bez bolesti
ujít pacienti s intermitentní klaudikací, kteří nemají klidové bolesti a známky nekrózy periferních
tkání (onemocnění periferních tepen, stadium II podle Fontaina).

Přípravek Cilozek 50 mg je indikován ve druhé linii léčby u pacientů, u nichž úprava životního stylu
(včetně skončení s kouřením a programů cvičení [pod dohledem]) a další vhodné intervence nevedly k
dostatečnému zlepšení symptomů intermitentní klaudikace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka cilostazolu je 100 mg dvakrát denně. Cilostazol se užívá 30 minut před snídaní a
večeří. Bylo prokázáno, že užívání cilostazolu s jídlem zvyšuje maximální koncentrace (Cmax)
cilostazolu v plazmě, což může být provázeno zvýšenou četností nežádoucích účinků.

Léčba cilostazolem by měla být iniciována lékařem se zkušenostmi s léčbou intermitentní klaudikace
(viz bod 4.4).

Způsob podání

Lékař má pacienta po 3 měsících léčby znovu vyšetřit z důvodu případného ukončení léčby
cilostazolem v případě, že je účinek léčby nedostatečný nebo nedošlo ke zlepšení symptomů
onemocnění.
Pacienti léčení cilostazolem mají pokračovat v úpravě svého životního stylu (skončení s kouřením a
cvičení) a farmakologických zásazích (jako je snižování hladiny lipidů a antiagregační léčba), aby
bylo sníženo riziko kardiovaskulárních příhod. Cilostazol není náhradou za takovou léčbu.

U pacientů, jimž jsou podávány léky, které silně inhibují CYP3A4, například některé makrolidy,
azolová antimykotika, inhibitory proteázy nebo léky, které silně inhibují CYP2C19, například
omeprazol, se doporučuje snížení dávky na 50 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 4.5).


Starší pacienti
Na dávkování u starších pacientů nejsou žádné zvláštní požadavky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s clearance kreatininu > 25 ml/min není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s clearance
kreatininu ≤ 25 ml/min je cilostazol kontraindikován.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nezbytná žádná úprava dávky. Pro pacienty se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Protože je cilostazol ve
velké míře metabolizován jaterními enzymy, jeho podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater je kontraindikováno.

4.3 Kontraindikace

• Známá hypersenzitivita na cilostazol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Těžká porucha funkce ledvin: clearance kreatininu ≤ 25 ml/min
• Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater
• Městnavé srdeční selhání
• Těhotenství
• Pacienti se známou predispozicí ke krvácení (např. aktivní peptické vředy, nedávná [do šesti
měsíců] krvácivá cévní mozková příhoda, proliferativní diabetická retinopatie, špatně
kompenzovaná hypertenze)
• Pacienti s komorovou tachykardií, komorovou fibrilací nebo multifokálními komorovými
ektopickými rytmy v anamnéze, ať již s adekvátní léčbou nebo bez ní, a pacienti s prodloužením
intervalu QTc
• Pacienti s anamnézou závažné tachyarytmie
• Pacienti současně léčení dvěma nebo více antiagregancii či antikoagulancii (např. kyselina
acetylsalicylová, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban a
apixaban)
• Pacienti s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu během posledních 6 měsíců nebo
koronární intervencí v posledních 6 měsících

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vhodnost léčby cilostazolem je nutné pečlivě posoudit společně s jinými možnostmi léčby, jako je
například revaskularizace.

Na základě mechanismu účinku může cilostazol vyvolat tachykardii, palpitaci, tachyarytmii, a/nebo
hypotenzi. Zvýšení srdeční frekvence související s cilostazolem je přibližně 5 až 7 tepů za minutu; u
rizikových pacientů může být následkem toho vyvolána angina pectoris.

Pacienti se zvýšeným rizikem závažných koronárních nežádoucích příhod v důsledku zvýšené srdeční
frekvence, např. pacienti se stabilní koronární nemocí, musí být během léčby cilostazolem pečlivě
sledováni, zatímco použití cilostazolu u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem
myokardu/koronární intervencí během posledních 6 měsíců nebo anamnézou závažné tachyarytmie je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při předepisování cilostazolu pacientům se síňovou nebo komorovou ektopií a pacientům s fibrilací
nebo flutterem síní je nutná opatrnost.

Pacienty je nutno upozornit, aby během léčby hlásili jakoukoli krvácivou epizodu nebo snadný vznik
modřin. Při krvácení do sítnice je nutné podávání cilostazolu ukončit. Další informace o riziku
krvácení viz body 4.3 a 4.5.


Protože cilostazol má inhibiční účinek na agregaci krevních destiček, je možné, že při chirurgickém
zákroku se při jeho užívání zvýší riziko krvácení (a to i u malých chirurgických zákroků jako je
extrakce zubů). Pokud má pacient podstoupit elektivní chirurgický zákrok a antiagregační účinek u něj
není nezbytný, je třeba přestat s podáváním cilostazolu 5 dní před zákrokem.

Vzácně nebo velmi vzácně byly hlášeny hematologické abnormality, mimo jiné trombocytopenie,
leukopenie, agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie (viz bod 4.8). U většiny pacientů se po
vysazení cilostazolu stav upravil. V některých případech však měla pancytopenie a aplastická anémie
fatální průběh.

Kromě hlášení epizod krvácení a snadného vzniku modřin je třeba pacienty požádat o okamžité
nahlášení jakýchkoli známek, které by mohly svědčit o časném rozvoji krevní dyskrazie, jako jsou
například horečky a bolesti v hrdle. Při podezření na infekci nebo jiných klinických známkách krevní
dyskrazie je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Při klinickém nebo laboratorním průkazu
hematologických abnormalit je nutno cilostazol okamžitě vysadit.

U pacientů, kterým jsou podávány silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, byla prokázána zvýšená
hladina cilostazolu v plazmě. V takových případech je doporučována dávka 50 mg dvakrát denně
(další podrobnosti viz bod 4.5).

Při podávání cilostazolu spolu s jakoukoli látkou, která má potenciál snižovat krevní tlak, je nutná
opatrnost, protože je možné, že se hypotenzivní účinek prohloubí a dostaví se reflexní tachykardie.
Viz též bod 4.8.

Při podávání cilostazolu spolu s jakýmikoli jinými látkami, které inhibují agregaci krevních destiček,
je nutná opatrnost. Viz body 4.3 a 4.5.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory agregace krevních destiček

Cilostazol je inhibitor PDE III s antiagregačním účinkem. V klinické studii se zdravými subjekty
dávka 150 mg cilostazolu podávaná dvakrát denně po dobu pěti dní nevedla k prodloužení doby
krvácení.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Krátkodobé (≤ 4 dny) současné podávání ASA s cilostazolem v porovnání s podáváním samotné ASA
patrně vedlo ke 23-25% zvýšení inhibice agregace krevních destiček indukované ADP ex vivo.

U pacientů užívajících cilostazol a ASA nebyly pozorovány žádné zřetelné trendy k vyšší četnosti
krvácivých nežádoucích účinků v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo a odpovídající dávku
ASA.

Klopidogrel a jiná antiagregancia

Souběžné podávání cilostazolu a klopidogrelu nemělo žádný vliv na počet krevních destiček,
protrombinový čas (PT) ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Všichni zdraví
účastníci studie měli prodlouženou dobu krvácení již při podávání samotného klopidogrelu a souběžné
podávání s cilostazolem nemělo významný další účinek na dobu krvácení. Při podávání cilostazolu
spolu s jakýmkoli lékem, který způsobuje inhibici agregace krevních destiček, je nutná opatrnost. Je
nutné v pravidelných intervalech sledovat dobu krvácení. Léčba cilostazolem je kontraindikována u
pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačními/antikoagulačními účinky (viz bod 4.3).
V klinické studii CASTLE byl pozorován zvýšený výskyt hemoragie při současném užívání
klopidogrelu, ASA a cilostazolu.

Perorální antikoagulancia podobná warfarinu


V klinické studii s podáním jedné dávky nebyla pozorována inhibice metabolismu warfarinu ani vliv
na parametry koagulace (PT, aPTT, doba krvácení). Je však nutná opatrnost u pacientů užívajících
kombinaci cilostazolu a jakéhokoli antikoagulancia a rovněž je nutné časté monitorování, které by
snížilo možnost krvácení.
Léčba cilostazolem je kontraindikována u pacientů užívajících dva nebo více léků s
antiagregačními/antikoagulačními účinky (viz bod 4.3).

Inhibitory enzymů cytochromu P-450 (CYP)

Cilostazol je ve velké míře metabolizován enzymy CYP, zejména CYP3A4 a CYP2C19, a v menší
míře CYP1A2. Dehydrometabolit, který je 4 - 7krát účinnější při inhibici agregace krevních destiček
než cilostazol, je zřejmě tvořen převážně účinkem CYP3A4. 4`-trans-hydroxymetabolit, který má
oproti cilostazolu pětinovou účinnost, je patrně tvořen převážně CYP2C19. Proto léky, které
způsobují inhibici CYP3A4 (například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteáz)
nebo CYP2C19 (například inhibitory protonové pumpy, PPI) zvyšují celkovou farmakologickou
aktivitu cilostazolu a mohly by mít potenciál zesilovat nežádoucí účinky cilostazolu. Z toho důvodu je
u pacientů, kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19 doporučena dávka 50 mg
dvakrát denně (viz bod 4.2).

Podání cilostazolu s erytromycinem (inhibitor CYP3A4) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o
72 %, spolu s 6% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 119% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu.
Na základě AUC se celková farmakologická aktivita cilostazolu zvýšila při společném podávání s
erythromycinem o 34 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti erythromycinu a podobných léků
(např. klarithromycinu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.
Souběžné podání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) s cilostazolem mělo za následek 117% zvýšení
AUC cilostazolu, provázené 15% snížením AUC dehydrometabolitu a 87% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s ketokonazolem zvýšení celkové
farmakologické aktivity 35 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti ketokonazolu a podobných léků
(např. itrakonazolu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.
Podávání cilostazolu spolu s diltiazemem (slabý inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení AUC cilostazolu
o 44 %, provázené 4% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 43% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu.
Na základě AUC je při souběžném podávání s diltiazemem zvýšení celkové farmakologické aktivity
19 %. Na základě těchto dat není nutná žádná úprava dávky.
Podání jedné dávky 100 mg cilostazolu spolu s 240 ml grapefruitové šťávy (inhibitor střevní
CYP3A4) nemělo pozorovatelný účinek na farmakokinetiku cilostazolu. Na základě těchto dat není
nutná žádná úprava dávky. I přes to je při větším množství grapefruitové šťávy možný klinicky
významný účinek na cilostazol.
Podání cilostazolu s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o
22 %, provázené 68% nárůstem AUC dehydrometabolitu a 36% snížením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s omeprazolem zvýšení celkové
farmakologické aktivity 47 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti omeprazolu doporučená dávka
cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Substráty enzymů cytochromu P-
Bylo prokázáno, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatinu (senzitivní substrát CYP3A4) a jeho β -
hydroxykyseliny o 70 %. Při podávání cilostazolu spolu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem (např. cisaprid, halofantrin, pimozid, námelové deriváty) je potřebná opatrnost. Při podávání
spolu se statiny metabolizovanými CYP3A4, například simvastatinem, atorvastatinem a lovastatinem,
je potřebná opatrnost.

Induktory enzymů cytochromu P-
Účinek induktorů CYP3A4 a CYP2C19 (například karbamazepin, fenytoin, rifampicin a přípravky
obsahující extrakt z třezalky tečkované) na farmakokinetiku cilostazolu nebyl vyhodnocen. Při
podávání induktorů CYP3A4 a CYP2C19 spolu s cilostazolem může být antiagregační účinek
teoreticky pozměněn a musí být pečlivě monitorován.

V klinických hodnoceních snižovalo kouření (které indukuje CYP1A2) koncentrace cilostazolu v
krevní plazmě o 18 %.

Další potenciální interakce

Při podávání cilostazolu společně s jakýmikoliv dalšími léky, které mohou způsobovat snížení
krevního tlaku, je třeba dbát opatrnosti, vzhledem k možnosti dalších hypotenzních účinků s reflexní
tachykardií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání cilostazolu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Cilozek mg nesmí být v těhotenství podáván (viz bod 4.3).

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo hlášeno vylučování cilostazolu do mateřského mléka. Není známo, zda
se cilostazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním škodlivým účinkům
na novorozence kojeného matkou léčenou přípravkem Cilozek 50 mg se tento přípravek nedoporučuje
během kojení podávat.

Fertilita
Cilostazol vratně narušil fertilitu samic myší, nikoliv však jiných živočišných druhů (viz bod 5.3).
Klinický význam není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cilostazol může způsobovat závrať a pacienti musí být upozorněni, že při řízení nebo obsluhování
strojů je nutné zachovávat opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních byly bolest hlavy (> 30 %),
průjem a abnormální stolice (po > 15%). Tyto nežádoucí účinky měly obvykle mírnou až střední
intenzitu a někdy je zmírňovalo snížení dávky.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a po uvedení na trh jsou shrnuty v níže uvedené
tabulce.

Jejich četnosti jsou následující:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Četnosti nežádoucích účinků pozorovaných po uvedení na trh jsou považovány za neznámé (z
dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického
systému

Časté Ekchymóza
Méně časté Anémie
Vzácné Prodloužená doba krvácení,
trombocytemie
Není známo Tendence ke krvácení, trombocytopenie,
granulocytopenie, agranulocytóza,
leukopenie, pancytopenie, aplastická
anémie
Poruchy imunitního systému Méně časté Alergická reakce

Poruchy metabolismu a výživy Časté Edém (periferie, obličej), anorexie
Méně časté Hyperglykémie, diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Méně časté Nespavost, abnormální sny
Není známo Paréza, hypestezie
Poruchy oka Není známo Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu Není známo Tinnitus
Srdeční poruchy

Časté Palpitace, tachykardie, angina pectoris,
arytmie, komorové extrasystoly
Méně časté Infarkt myokardu, fibrilace síní, městnavé
srdeční selhání, supraventrikulární
tachykardie, komorová tachykardie,
synkopa
Cévní poruchy

Méně časté Oční krvácení, epistaxe, krvácení do
gastrointestinálního traktu,
nespecifikované krvácení, ortostatická
hypotenze
Není známo Návaly horka, hypertenze, hypotenze,
krvácení do mozku, plic, svalů, dýchacích
cest, podkožní krvácení
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

Časté Rinitida, faryngitida
Méně časté Dušnost, pneumonie, kašel
Není známo Intersticiální pneumonie
Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Průjem, abnormální stolice
Časté Nauzea a zvracení, dyspepsie, flatulence,
bolest břicha
Méně časté Gastritida
Poruchy jater a žlučových cest

Není známo Hepatitida, abnormální funkce jater,
žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, svědění
Není známo Ekzém, kožní vyrážky, Stevens-
Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Selhání ledvin, porucha funkce ledvin
Není známo Hematurie, polakisurie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace

Časté Bolest na hrudníku, astenie
Méně časté Zimnice, malátnost
Není známo Horečka, bolest
Vyšetření

Není známo Zvýšená koncentrace kyseliny močové,
zvýšená koncentrace močoviny v krvi,
zvýšená koncentrace kreatininu v krvi

Při podávání cilostazolu v kombinaci s jinými vasodilatancii způsobujícími reflexní tachykardii, např.
dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů, bylo pozorováno zvýšení četnosti palpitací a
periferního edému.

Jediným nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby u ≥ 3 % pacientů léčených cilostazolem,
byla bolest hlavy. Jinými častými příčinami přerušení léčby byly palpitace a průjem (oboje 1,1 %).

Podávání cilostazolu samotného může být spojeno s rizikem krvácení; toto riziko může být zvýšeno
při podávání spolu s jakýmkoli jiným přípravkem s tímto potenciálem.

U pacientů, kteří mají diabetes, může být riziko nitroočního krvácení vyšší.


U pacientů starších 70 let bylo zjištěno zvýšení četnosti průjmu a palpitace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace o akutním předávkování u člověka jsou omezené. Mezi očekávané známky a příznaky patří
závažná bolest hlavy, průjem, tachykardie a možné srdeční arytmie.

Pacienty je nutno pozorovat a poskytnout jim podpůrnou léčbu. Žaludek je nutno vyprázdnit
navozeným zvracením nebo výplachem žaludku.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, inhibitory agregace krevních destiček kromě heparinu.
ATC kód: B01AC

Mechanismus účinku
Z údajů zjištěných v devíti placebem kontrolovaných studiích (při nichž byl 1 634 pacientům podáván
cilostazol) bylo prokázáno, že cilostazol zlepšuje námahovou kapacitu posuzovanou podle změn
parametrů při testech na trenažeru chůze, nazvaných Absolute Claudication Distance (ACD –
absolutní klaudikační vzdálenost, neboli maximální vzdálenost, kterou pacient ujde) a Initial
Claudication Distance (ICD – minimální klaudikační vzdálenost, neboli vzdálenost, kterou pacient
ujde bez bolesti). Po 24 týdnech léčby cilostazolem v dávce 100 mg dvakrát denně se zvyšuje ACD
průměrně o 60,4 až 129,1 metru, ICD se zvyšuje průměrně o 47,3 až 93,6 metru.

Metaanalýza založená na rozdílech vážených průměrů v devíti studiích ukázala, že při podávání
cilostazolu v dávce 100 mg dvakrát denně došlo k signifikantnímu absolutnímu celkovému zlepšení
maximální vzdálenosti, kterou pacient ujde (ACD) oproti výchozímu stavu, jež bylo o 42 m lepší než
při užívání placeba. To odpovídá relativnímu zlepšení o 100 % oproti placebu. Tento účinek se jevil
menší u pacientů, kteří měli diabetes, než u pacientů, kteří diabetes neměli.

Farmakodynamické účinky
Studie na zvířatech prokázaly, že cilostazol má vasodilatační účinky; bylo to prokázáno také v malých
studiích u člověka, v nichž byl průtok krve v oblasti kotníku měřen pomocí cirkumferenční
tenzometrické pletyzmografie. Cilostazol rovněž způsobuje inhibici proliferace buněk hladkého svalu
potkanů a člověka in vitro a inhibici reakce uvolňování růstového faktoru odvozeného z krevních
destiček a PF-4, které jsou obsaženy v krevních destičkách.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie u zvířat a u člověka (in vivo a ex vivo) prokázaly, že cilostazol způsobuje reverzibilní inhibici
agregace destiček. Tato inhibice je účinná proti celé řadě agregancií (včetně smykového namáhání,
kyseliny arachidonové, kolagenu, ADP a adrenalinu); u člověka inhibice trvá až 12 hodin, po
ukončení podávání cilostazolu dojde k obnovení agregace do 48-96 hodin, bez rebound stavu s
hyperagregabilitou. U pacientů užívajících cilostazol byly zkoumány účinky na lipidy cirkulující v
plazmě. Po 12 týdnech užívání 100 mg cilostazolu dvakrát denně došlo v porovnání s placebem ke
snížení hladiny triglyceridů o 0,33 mmol/l (15 %) a zvýšení hladiny HDL-cholesterolu o 0,10 mmol/l
(10 %).


Dlouhodobé účinky cilostazolu se zaměřením na mortalitu a bezpečnost byly vyhodnoceny v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze IV. Celkem bylo léčeno
cilostazolem nebo placebem po dobu až tří let 1 439 pacientů s intermitentní klaudikací bez srdečního
selhání. Pokud se jedná o mortalitu, ve 36měsíční Kaplan-Meierově analýze byla pozorovaná četnost
úmrtí při užívání hodnoceného přípravku s mediánem užívání 18 měsíců 5,6 % (95% interval
spolehlivosti 2,8 až 8,4 %) pro užívání cilostazolu a 6,8 % (95% interval spolehlivosti 1,9 až 11,5 %)
pro užívání placeba. Při dlouhodobé léčbě cilostazolem nevznikly obavy o bezpečnost přípravku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Při opakovaném podání dávek cilostazolu 100 mg dvakrát denně pacientům s onemocněním
periferních tepen je dosaženo ustáleného stavu po 4 dnech.

Distribuce
95 - 98 % cilostazolu se váže na proteiny, zejména na albumin. Dehydrometabolit se váže na proteiny
z 97,4 %, 4’-trans-hydroxymetabolit z 66 %.


Biotransformace
Neexistuje žádný důkaz, že cilostazol působí jako induktor jaterních mikrozomálních enzymů.

Eliminace
Zdánlivý poločas eliminace cilostazolu je 10,5 hodiny. Existují dva hlavní metabolity,
dehydrocilostazol a 4’-trans-hydroxycilostazol. Oba mají podobný zdánlivý poločas.
Dehydrometabolit je 4-7krát účinnější antiagregans krevních destiček než výchozí sloučenina; 4’-
trans-hydroxymetabolit má pětinovou účinnost. Koncentrace dehydrometabolitu a 4`-trans-
hydroxymetabolitu v krevní plazmě (měřené podle AUC) odpovídají přibližně 41 % a 12 %
koncentrace cilostazolu.

Cilostazol je eliminován převážně metabolismem a následnou exkrecí metabolitů do moči. Hlavními
izoenzymy, které se účastní jeho metabolismu, jsou cytochrom P-450 CYP3A4, v menším rozsahu
cytochrom CYP2C19 a v ještě menším rozsahu CYP1A2.

Hlavní cestou eliminace je moč (74 %); zbytek se vylučuje do stolice. Do moči se nevylučuje
měřitelné množství nezměněného cilostazolu; méně než 2 % dávky se vylučuje jako metabolit
dehydrocilostazol. Přibližně 30 % dávky se vylučuje do moči jako 4’-trans-hydroxymetabolit. Zbytek
se vylučuje jako metabolity. Množství žádného z nich nepřevyšuje 5 % celkového vylučovaného
množství.

Linearita/nelinearita
Cmax cilostazolu a jeho hlavních metabolitů v krevním oběhu se zvyšuje se vzrůstajícími dávkami
méně než při přímé úměře. AUC pro cilostazol a jeho metabolity se však zvyšuje přímo úměrně
dávce.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakokinetika cilostazolu a jeho metabolitů u zdravých subjektů ve věku 50-80 let nebyla
významně ovlivněna věkem ani pohlavím.

U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byla volná frakce cilostazolu o 27 % vyšší, Cmax byla o % nižší a AUC byla o 39 % nižší než u subjektů s normální funkcí ledvin. Cmax dehydrometabolitu
byla u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 41 % nižší a AUC o 47 % nižší než u subjektů s
normální funkcí ledvin. Cmax 4’-trans-hydroxycilostazolu byla u subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin o 173 % vyšší a AUC o 209 % vyšší. Léčivý přípravek nesmí být podáván pacientům, jejichž
clearance kreatininu je < 25 ml/min (viz bod 4.3).

Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
Protože je cilostazol rozsáhle metabolizován jaterními enzymy, nesmí být u těchto pacientů používán
(viz bod 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cilostazol a několik jeho metabolitů jsou inhibitory fosfodiesterázy III, které potlačují degradaci
cyklického AMP, což vede ke zvýšení cAMP v různých tkáních, včetně krevních destiček a krevních
cév. Stejně jako jiné látky s pozitivně inotropními a vasodilatačními účinky, také cilostazol
způsoboval vznik kardiovaskulárních lézí u psů. Tyto léze nebyly pozorovány u potkanů ani u opic a
jsou považovány za druhově specifické. Vyšetření intervalu QTc po podání cilostazolu či jeho
metabolitů psům a opicím neprokázalo jeho prodloužení.

Ve studiích mutagenních účinků nebyly zjištěny mutace bakteriálních genů, opravy bakteriální DNA,
mutace genů savčích buněk ani chromozomální aberace v myší kostní dřeni in vivo. V testech na
buňkách vaječníků čínského křečka in vitro cilostazol způsoboval slabý, ale signifikantní nárůst
četnosti chromozomálních aberací. Ve dvouletých studiích kancerogenního potenciálu u potkanů s
perorálními dávkami (v potravě) do 500 mg/kg/den a u myší s perorálními dávkami do mg/kg/den nebyl pozorován neobvyklý výskyt nádorů.

Cilostazol inhiboval zrání oocytů u myší in vitro a u samic myší způsobil vratné narušení fertility.
Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu u potkanů nebo u primátů. Význam pro člověka není znám.

U potkanů byly během těhotenství hmotnosti plodů sníženy. Navíc byl při vysokých dávkách u plodů
zaznamenán zvýšený výskyt abnormalit zevnějšku, vnitřních orgánů a skeletu. Při nižších dávkách
bylo pozorováno zpomalení osifikace. Expozice v pozdní graviditě vedla ke zvýšené četnosti
předčasných porodů a nižší hmotnosti potomků. U králíků byla pozorována zvýšená četnost
zpomalené osifikace hrudní kosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza
Vápenatá sůl karmelosy
Hypromelosa
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 nebo 100 tablet v PVC/PVDC/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/175/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 2.