FULVESTRANT SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsA k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Sandoz 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.
Pomocné látky se známým účinkem:
• Ethanol (96%) (100 mg/ml)
• Benzylalkohol (100 mg/ml)
• Benzylbenzoat (150 mg/ml)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant Sandoz je indikován:
• v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními
receptory u postmenopauzálních žen:
- které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
- při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo
progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny.
• v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u žen s
pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový faktor
(HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena
podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé ženy (včetně starších žen)


Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg podanou po dvou týdnech od
zahajovací dávky.

Pokud se přípravek Fulvestrant Sandoz používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů o
přípravku pro palbociklib.

Před zahájením léčby kombinací přípravků Fulvestrant Sandoz a palbociklib a během trvání léčby mají být
pre-/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické
praxe.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není třeba žádná
úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebyla bezpečnost a
účinnost hodnocena, a proto je u těchto pacientů třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Při léčbě pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož však
může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientů používat Fulvestrant Sandoz s opatrností. U
pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fulvestrant Sandoz u dětí od narození do 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Způsob podání

Fulvestrant Sandoz se podává jako dvě po sobě jdoucí 5 ml injekce aplikované pomalou intramuskulární injekcí
(1-2 minuty/injekce), po jedné injekci do každé hýždě (oblast hýžďového svalu).

Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Sandoz v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího
sedacího nervu, třeba opatrnosti.
Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na fulvestrant nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant Sandoz s opatrností (viz
body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant Sandoz je třeba používat s opatrností při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulárnímu způsobu podání je třeba používat Fulvestrant Sandoz s opatrností při léčbě
pacientů s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientů léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu jsou často zaznamenávány tromboembolické příhody a byly pozorovány v
klinických studiích s přípravkem Fulvestrant Sandoz (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku Fulvestrant Sandoz
rizikovým pacientům je třeba na to brát ohled.



Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí příhody v místě aplikace zahrnující ischias, neuralgii,
neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce
fulvestrantu v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz
body 4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení
fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost přípravku Fulvestrant Sandoz (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly
studovány u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je přípravek Fulvestrant Sandoz kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku
pro palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na stanovení
protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Sandoz se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyla stanovena bezpečnost a
účinnost u této skupiny pacientů (viz bod 5.1).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje ethanol, benzylalkohol a benzyl-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 1000 mg alkoholu (ethanol 96%) v jedné dávce, což odpovídá 100 mg/ml (10%
w/v). Množství alkoholu v podané dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 24 ml piva nebo 10 ml vína.
Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.


Tento léčivý přípravek obsahuje 1000 mg benzylalkoholu v podané dávce což odpovídá 100 mg/ml. Benzylalkohol
může způsobit alergické reakce.
Benzylalkohol je spojován se závažnými nežádoucími účinky zahrnujícími problémy s dýcháním (zvané „gasping
syndrom“) u malých dětí.
Zvýšené riziko z důvodu kumulace u malých dětí.
Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu
funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).

Tento léčivý přípravek obsahuje 1500 mg benzyl-benzoátu v podané dávce, což odpovídá 150 mg/ml .
Benzyl-benzoát může zesílit žloutenku (zežloutnutí kůže a očí) u novorozenců (do 4 týdnů věku). Zvýšení
hladiny bilirubinu v krvi po jeho uvolnění z albuminu může zesílit novorozenecký ikterus, který se může
vyvinout do kernikteru (ložiska nekonjugovaného bilirubinu v mozkové tkáni).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4.
Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) neprokázala
žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientům, kterým
je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají v průběhu léčby a 2 roky po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Fulvestrant Sandoz je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po


jednorázové nitrosvalové dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3).
Dojde-li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant Sandoz k otěhotnění, musí být pacientka informována o
možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení
V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Sandoz musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u člověka. Vzhledem k možnosti
závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinek přípravku Fulvestrant Sandoz na fertilitu u člověka nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant Sandoz nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu
léčby přípravkem Fulvestrant Sandoz však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo
obsluze strojů opatrnosti u pacientů, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií nebo
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST, ALP).

V tabulce 1 následující kategorie četností nežádoucích účinků byly vypočteny na základě analýzy souhrnných
bezpečnostních údajů léčebné skupiny s fulvestrantem v dávce 500 mg ve
studiích srovnávajících fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze
samostatné studie FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg.
Tam, kde se liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních dat, je uvedena
nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez
ohledu na hodnocení kauzality ze strany řešitele. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle
souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC). Četnosti
výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), mně časté (≥
1/1000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených přípravkem fulvestrant v monoterapii
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snížení počtu krevních destičeke
Poruchy imunitního systému Velmi časté
Méně časté


Hypersenzitivní reakcee
Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexiea
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae


Časté Žilní tromboembolismusa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT,
AST, ALP)a
Časté Zvýšená hladina bilirubinua
Méně časté Selhání jaterc,f, hepatitidaf,
zvýšená hladina GMTf
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka e (rash)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest d
Časté Bolest zada
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Vaginální krvácení e
Méně časté Vaginální moniliázaf, leukorhea
f
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Asteniea, reakce v místě injekceb
Časté Periferní neuropatiee, ischiase
Méně časté Krvácení v místě aplikacef, hematom v
místě aplikace f, neuralgiec,f


a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit podíl fulvestrantu v důsledku probíhajícího
onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě
aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro bodový
odhad. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientů v hlavních klinických studiích), což
odpovídá kategorii četnosti „méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin.
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň jednu
(1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka
anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest, byl
65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v rameni s
fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během prvního měsíce
léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily nežádoucí účinky
stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto
nežádoucích účinků.



Kombinační léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích získaných
u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v
randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli
stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem byly neutropenie, leukopenie, infekce,
únava, nauzea, anémie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí reakce (≥
%) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anémie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,8 měsíce v
rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s fulvestrantem +
palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)


Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant +
palbociklib (n = 345)
Fulvestrant +
placebo (n = 172)
Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥ n (%)
Všechny
stupně
n (%)
Stupeň ≥ n (%)
Infekce a infestace
Velmi časté
Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Anémiee 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9) 0 Méně časté
Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9) 0 Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) Poruchy oka
Časté
Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 0 2 (1,2) Rozmazané vidění 24 (7,0) 0 3 (1,7) Suché oko 15 (4,3) 0 3 (1,7) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
Epistaxe 25 (7,2) 0 4 (2,3) Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Stomatitidag 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0)

Průjem 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Vyrážkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) Časté
Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) Časté
Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)


ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů, NA = nelze určit
aPreferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocitů.
e Anémie zahrnuje následující PT: anémie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět
sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka,
papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,1 %)
pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 3 a u
40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena
neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Dojde-li k předávkování, doporučuje se
symptomatická podpůrná léčba. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo nebo nepřímo závislých na
antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz bod 5.3).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou
s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladin proteinu estrogenového
receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému
poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno,
že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u
postmenopauzálních žen s karcinomem prsu
v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě
nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění, byla provedena klinická
studie fáze III. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě
antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě inhibitory
aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s
fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové
sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 2.


Všichni pacienti 13,8 14,6 -0,8 -5,8 ; 6,- podskupina AE (n = 296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2 ; 9,- podskupina AI (n = 205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5 ; 9,
Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
PFS K-M medián
v měsících;
poměr rizik
fulvestrant
500 mg
(N=362)
fulvestrant
250 mg
(N=374)
Srovnání mezi skupinami
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
Poměr rizik 95 % CI Hodnota p
Všichni pacienti 6,5 5,5 0,80 0,68 ; 0,94 0, - podskupina AE (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62 ; 0,94 0,- podskupina AI (n = 313)a 5,4 4,1 0,85 0,67 ; 1,08 0, OSb K-M medián
v měsících;
poměr rizik
Všichni pacienti 26,4 22,3 0,81 0,69 ; 0,96 0,016c
- podskupina AE (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63 ; 0,99 0,038c

- podskupina AI (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67 ; 1,11 0,241c
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
fulvestrant
500 mg
(N=362)
fulvestrant
250 mg
(N=374)

Srovnání mezi
skupinami
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Absolutní rozdíl 95 % CI
v %


ORRd %
pacientů s
OR;
absolutní
rozdíl v %



Všichni pacienti 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,- podskupina AE (n = 423) 52,4; 45,1 7,3 -2,2; 16,- podskupina AI (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,


CBRe

% pacientů
s CB;
Absolutní
rozdíl v %




a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75 % úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového
přežití při 50 % úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s
měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a pacientek ve skupině fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu > týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým
nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly
buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,%) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na
začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro
pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.
Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 %
CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s
fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v
tabulce 4 a na obrázku 1.





Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace
“Intent-To-Treat”)-studie FALCON

fulvestrant
500 mg
(n = 230)
anastrozol
mg
(n = 232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS hazard ratio (95 % CI) a
hodnota p
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS hazard ratio (95 % CI) a
hodnota p
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
ORR odds ratio (95 % CI) a
hodnota p
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi
(měsíce)
20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR odds ratio (95 % CI) a
hodnota p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním


Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) studie FALCON




















Počet ohrožených pacientek
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
Léčba ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)
Doba od randomizace (měsíce)
Prravděpodobnost PFS



pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní
léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %)
populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána
bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním 1 mg anastrozolu
(inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako
anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma
léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií
prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které
užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs
anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na
fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce
u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio
fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95 % CI 0,86 až 1,19.

Kombinační léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u
žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo
metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého
onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do
ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí
hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle
přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin.
Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v
krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními
nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s %postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve
léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD)
bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS


a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po
progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.


Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent
To Treat”)


Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)
Fulvestrant a palbociklib
(n = 347)
Fulvestrant a placebo
(n = 174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95 % CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95 % CI)
a hodnota p
0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry*
OR [% (95 % CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelná nemoc) [%
(95 % CI)]
33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95 % CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle
údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a
hodnota p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR =
objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených
odpovědích podle RECIST 1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a
citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.





Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího,
populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)





Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno
ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95 % CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95 % CI:
0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95 % CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95 %
CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR
0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)





FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.


Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním
ve studie PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)

Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n = 206)
Fulvestrant a
placebo
(n = 105)
Fulvestrant a
palbociclib
(n = 141)
Fulvestrant a
placebo
(n = 69)
OR [% (95 % CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medián
[měsíce
(rozmezí)]
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
N = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první
odpovědi nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC
QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v
rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.



Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95 % CI: 0,49; 0,85], p
< 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené
stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového
měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s
karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem)
při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg
nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s
karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Otevřená studie fáze II zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem
(MAS). Pediatričtí pacienti dostávali dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato
12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence
vaginálního krvácení a snížení rychlosti kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném
stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii
nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání nitrosvalové injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první
měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,%] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s
přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po nitrosvalovém podání je
expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké
míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity
(VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní
vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG)


nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech
buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a
rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3Acytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in
vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po nitrosvalové aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní populace
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné
rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinické studii po jednorázovém podání
u pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla
použita vysoká dávka krátkodoběji působícího nitrosvalově podávaného fulvestrantu. AUC u pacientek s
poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců.
Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Pacientky s
těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída C) nebyli hodnoceny.

Pediatrická populace

V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune-
Albrightovým syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacienti
byli ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně každý měsíc.
Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly
4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální
ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Fulvestrant i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s opakovanými
dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myositidy a granulomu v místě injekce byly připsány
vehikulu, avšak závažnost myositidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramusulárními
dávkami fulvestrantu u potkanů a psů byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu
pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na
hormony u obou pohlaví. U některých psů byla po chronickém podávání (12 měsíců) pozorována
arteritida zahrnující více různých tkání.



Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa
[intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientů (Cmax >
15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u člověka při podávání
klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a embryo/fetální vývoj odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a
přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po
podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta
plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (nitrosvalové podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulózních buněčných nádorů ovaria u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných
stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro
úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů
přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší
přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá
farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů
vyvolaných antiestrogeny u zvířat s estrálním cyklem. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány
za relevantní k použití fulvestrantu u žen po menopauze s pokročilým karcinomem prsu.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol (96%)
Benzylalkohol
Benzyl-benzoát
Panenský ricinový olej

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.





6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek Fulvestrant Sandoz se dodává v jedné nebo dvou předplněných injekčních stříkačkách,
sestávajících z válce ze silikonizovaného skla třídy 1, vybavených:
pojistným uzavíracím konektorem,
pístem ze silikonizované brombutylové pryže,
krytkou z brombutyl/syntetické izoprenové pryže,
polystyrenovým pístem,
polypropylenovou zarážkou.

Dále se ke každé předplněné injekční stříkačce dodává sterilní jehla.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny pro použití

Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových nitrosvalových injekcí.

POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci přípravku
Fulvestrant Sandoz v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).

Upozornění – bezpečnostní jehlu před použitím neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a
při likvidaci stále za jehlou.

Injekční stříkačky se dodávají s bezpečnostní jehlou BD SafetyGlide® nebo Terumo SurGuard®.

Pokyny k bezpečnostní jehle BD SafetyGlide®

Platí pro obě injekční stříkačky:

• Jehlu a injekční stříkačku opatrně vyjměte
z obalu.

• Ze špičky válce injekční stříkačky sejměte
ochranný kryt.

• Sloupnutím otevřete zevní obal a vyjměte
bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide).
Bezpečnostní jehlu nasaďte na konektor
Luer-Lock.

• Jehlu připojíte otáčením na konektor Luer.
Otáčejte, dokud nebude jehla pevně
nasazena.

• Krycí štít stáhněte přímým tahem z jehly
tak, aby nedošlo k poškození její špičky.

• Z jehly sejměte pouzdro.


• Držte injekční stříkačku tak, aby jehla
směřovala nahoru a jemně tlačte na píst,
dokud léčivý přípravek nedosáhne špičky
injekční stříkačky. Ve válci nesmí být
žádný vzduch.

• Podávejte pomalu intramuskulárně (1 až minuty/injekce) do hýždě. Pro pohodlí při
aplikaci je seříznutí hrotu jehly
orientováno směrem k rameni páčky.

• Po injekci ihned prstem jednou klepněte na
rameno páčky, čímž se aktivuje krycí
mechanismus.


UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Zaslechnete cvaknutí. Vizuálně se
přesvědčte, že hrot jehly je zcela zakryt.

Pokyny k bezpečnostní jehle Terumo SurGuard®

Platí pro obě injekční stříkačky:
• Jehlu a injekční stříkačku opatrně
vyjměte z obalu.


• Ze špičky válce injekční stříkačky
sejměte krytku.


• Injekční stříkačku na jehlu připevněte
pomocí aseptického postupu. Uchopte
jehlu za její dolní část, nikoli za pouzdro,
a injekční stříkačkou otočte ve směru
hodinových ručiček.


• Z jehly odtáhněte bezpečnostní štít
směrem k válci injekční stříkačky do úhlu
ukázaného na obrázku. Poté odstraňte
krytku jehly.
• Držte injekční stříkačku tak, aby jehla
směřovala nahoru a jemně tlačte na píst,
dokud léčivý přípravek nedosáhne špičky
injekční stříkačky. Ve válci nesmí být
žádný vzduch.


• Podávejte pomalu intramuskulárně (1 až minuty/injekce) do hýždě.

• Po dokončení injekce jehlu vytáhněte z
kůže a jednou rukou aktivujte
bezpečnostní mechanismus, přičemž
využijte některý ze tří postupů:






Likvidace
Předplněné stříkačky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/494/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 10. Datum posledního prodloužení: 15. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 1.
o aktivace prstem

o aktivace palcem

o aktivace o povrch


Aktivace se ověří slyšitelným a/nebo hmatatelným „cvaknutím” a lze ji potvrdit vizuálně.
Pokud si nejste jistí, že je bezpečnostní štít plně aktivován, tento krok opakujte.