LAMICTAL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamictal 25 mg tablety
Lamictal 50 mg tablety
Lamictal 100 mg tablety

Lamictal 5 mg žvýkací/dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lamictal tablety

Jedna tableta přípravku Lamictal 25 mg obsahuje lamotriginum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 23,5 mg laktózy.

Jedna tableta přípravku Lamictal 50 mg obsahuje lamotriginum 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 46,9 mg laktózy.

Jedna tableta přípravku Lamictal 100 mg obsahuje lamotriginum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 93,9 mg laktózy.

Lamictal žvýkací/dispergovatelné tablety

Jedna žvýkací/dispergovatelná tableta přípravku Lamictal 5 mg obsahuje lamotriginum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Žvýkací/dispergovatelná tableta

25 mg tablety:
Bledě žlutohnědé supereliptické, multifasetové tablety o průměru 6,0 mm, označené „GSEC7“
na jedné straně a „25“ na druhé straně.

50 mg tablety:
Bledě žlutohnědé supereliptické, multifasetové tablety o průměru 7,4 mm, označené „GSEE1“
na jedné straně a „50“ na druhé straně.

100 mg tablety:
Bledě žlutohnědé supereliptické, multifasetové tablety o průměru 9,4 mm, označené „GSEE5“
na jedné straně a „100“ na druhé straně.

mg žvýkací/dispergovatelné tablety:
Bílé až téměř bílé bikonvexní tablety protáhlého tvaru (širší strana 8,0 mm, užší strana 4,0 mm) s vůní
po černém rybízu, označené „GSCL2“ na jedné straně a „5“ na druhé straně. Tablety mohou být slabě
mramorované.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epilepsie

Dospělí a dospívající od 13 let
- Přídatná léčba nebo monoterapie epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně
tonicko-klonických záchvatů.
- Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Lamictal se podává jako přídatná léčba, ale
u Lennox-Gastautova syndromu může být úvodním antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let
- Přídatná léčba epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně tonicko-klonických
záchvatů a záchvatů spjatých s Lennox-Gastautovým syndromem.
- Monoterapie u záchvatů typických absencí.

Bipolární porucha

Dospělí od 18 let
- Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří mají převážně
depresivní epizody (viz bod 5.1).

Lamictal není indikován k akutní léčbě epizod mánie nebo deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tablety přípravku Lamictal se mají polykat celé a neměly by se žvýkat nebo drtit.

Žvýkací/dispergovatelné tablety přípravku Lamictal se mohou žvýkat, rozpouštět v malém objemu
vody (alespoň v množství dostačujícím k ponoření celé tablety), nebo se mohou polykat celé a zapíjet
malým množstvím vody. Nepodávejte částečná množství žvýkací/dispergovatelné tablety.

Přípravek Lamictal v lékové formě žvýkací/dispergovatelná tableta není v ČR registrován o síle vyšší
než 5 mg. Na trhu jsou k dispozici léčivé přípravky s obsahem lamotriginu o vyšších silách v lékové
formě tableta.

Jestliže se vypočítaná dávka lamotriginu (např. k léčbě dětí s epilepsií nebo pacientů s hepatální
dysfunkcí) nerovná určitému počtu celých tablet, má se podávat dávka zaokrouhlená na nejbližší nižší
počet celých tablet.

Znovuzahájení léčby

Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoliv důvodu přestali užívat Lamictal, by měl
předepisující lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až po dávku udržovací, protože s vysokými
úvodními dávkami a s překročením doporučeného postupného zvyšování dávek lamotriginu je spojeno
riziko závažné vyrážky (viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím opatrněji by
mělo probíhat zvyšování dávek k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení podávání
lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), měla by být dávka přípravku Lamictal zvyšována
na udržovací dávku podle příslušného schématu.

Jestliže očekávaný přínos léčby jasně nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby Lamictal nebyl
znovu podáván pacientům, kterým byla léčba ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou
lamotriginem.


Epilepsie

Doporučená stupňující se dávka a udržovací dávky pro dospělé a dospívající od 13 let (tabulka 1)
a pro děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedeny níže. V důsledku rizika vzniku vyrážky
by neměla být překročena úvodní dávka ani její následné zvyšování (viz bod 4.4).

Pokud jsou souběžné AED vysazeny, nebo jiné AED/léčivé přípravky dodány do léčebného režimu
obsahujícího lamotrigin, je třeba zvážit možný účinek na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

Tabulka 1: Dospělí a dospívající od 13 let – doporučený léčebný režim u epilepsie

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie: 25 mg/den
(jednou denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny nejvýše
o 50 až 100 mg, dokud není
dosaženo optimální odpovědi.

Někteří pacienti vyžadují
k dosažení požadované
odpovědi denní dávku 500 mg.

Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit
s valproátem bez ohledu
na další současně
podávanou léčbu.
12,5 mg/den
(podává se
25 mg obden)
25 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny nejvýše o 25 až
50 mg, dokud není dosaženo
optimální odpovědi.

Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:

fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den
(jednou denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 – 400 mg/den
(rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)

K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny nejvýše o 100 mg,
dokud není dosaženo optimální
odpovědi.

Někteří pacienti vyžadují
k dosažení požadované
odpovědi denní dávku 700 mg.

Přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):

Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
25 mg/den
(jednou denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny nejvýše o 50 až
100 mg, dokud není dosaženo
optimální odpovědi.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim doporučený pro kombinaci
lamotriginu s valproátem.

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let – doporučený léčebný režim u epilepsie
(vyjádřený jako celkové denní dávky v mg/kg tělesné hmotnosti/den)**

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie u záchvatů
typických absencí
0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
– 15 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvyšované
nejvýše o 0,6 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací
dávka je 200 mg/den.
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit
s valproátem bez ohledu
na další současně
podávanou léčbu.
0,15 mg/kg/den*
(jednou denně)
0,3 mg/kg/den
(jednou denně)
– 5 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvyšované
nejvýše o 0,3 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací
dávka je 200 mg/den.
Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:

fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
0,6 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
1,2 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
– 15 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvyšované
nejvýše o 1,2 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací
dávka je 400 mg/den.
Přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
0,3 mg/kg/den 0,6 mg/kg/den 1 – 10 mg/kg/den

přípravky, které výrazně
neinhibují nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)

K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvyšované
nejvýše o 0,6 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací
dávka je 200 mg/den.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim doporučený pro kombinaci
lamotriginu s valproátem.
*POZNÁMKA je-li nejnižší registrovaná síla 5 mg: - Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů
užívající valproát mezi 2,5 až 5 mg, může být přípravek Lamictal 5 mg žvýkací/dispergovatelné
tablety užíván obden po dobu prvních dvou týdnů. Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů
užívajících valproát nižší než 2,5 mg, přípravek Lamictal žvýkací/dispergovatelné tablety se nemá
podávat. NEPODÁVEJTE částečná množství žvýkací/dispergovatelné tablety.

**Pokud nelze vypočtené dávky lamotriginu dosáhnout pomocí celých tablet, dávka by měla být
zaokrouhlena dolů na nejbližší celou tabletu.

Aby se u dětí zajistily přesné terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost a při
její změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku dvou až šesti let budou
potřebovat udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí.

Je-li při přídatné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání antiepileptik může být ukončeno
a pacienti mohou pokračovat v monoterapii přípravkem Lamictal.

Děti ve věku do 2 let
Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby epilepsie s parciálními
záchvaty dětem ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4). Nejsou žádná data
o podávání u dětí do 1 měsíce. Lamictal se tedy nedoporučuje podávat dětem do 2 let. Pokud je
na základě klinické potřeby přesto rozhodnuto přípravek podat, viz body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha

Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů od 18 let jsou uvedeny níže
v tabulkách. Přechodný režim zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k udržovací stabilizující dávce
za více než šest týdnů (viz tabulka 3), po které jiné psychotropní přípravky a/nebo antiepileptika
mohou být vysazeny, je-li to z klinického hlediska indikováno (viz tabulka 4). Úprava dávky
následující po přidání dalších psychotropních přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže
(viz tabulka 5). Vzhledem k riziku výskytu vyrážky by neměla být překročena úvodní dávka ani její
následné zvyšování (viz bod 4.4).


Tabulka 3: Dospělí od 18 let - doporučené zvyšování dávek až po udržovací celkovou denní
stabilizující dávku při léčbě bipolární poruchy
Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden 5. týden Stabilizující dávka
(6. týden)*
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů
lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které
výrazně neinhibují
nebo neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den – obvyklá
cílová dávka pro
optimální odpověď
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

V klinických studiích
byly užívány dávky
v rozmezí 100 až
400 mg/den.

Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit
s valproátem bez ohledu
na jinou podpůrnou
léčbu.
12,5 mg/den
(podává se
25 mg
obden)
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den - obvyklá
cílová dávka pro
optimální odpověď
(jednou denně, nebo
rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

Maximální denní
dávka 200 mg může
být podána v závislosti
na klinické odpovědi.

Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:

fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den
(jednou
denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
V 6. týdnu
300 mg/den a je-li
potřeba, dávka se
zvýší v 7. týdnu na
obvyklou cílovou
dávku 400 mg/den
k dosažení optimální
odpovědi
(rozdělené ve dvou
dílčích dávkách).

U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známa (viz bod 4.5), má být použito zvyšování dávkování lamotriginu
doporučené pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

*Cílová stabilizující dávka se mění v závislosti na klinické odpovědi.


Tabulka 4: Dospělí od 18 let - udržovací stabilizující celková denní dávka u bipolární poruchy po
vysazení souběžné léčby
Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizující denní dávka, ostatní přípravky mohou být vysazeny,
jak je ukázáno níže.

Léčebný režim Současná
stabilizující
dávka
lamotriginu
(před
vysazením)
1. týden
(začátek
vysazování
léčby)
2. týden 3. týden
(a další)*
Vysazování léčby valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), v závislosti
na původní dávce lamotriginu:
Když je valproát
vysazen, zdvojnásobí
se stabilizující dávka,
nepřekračuje se
zvýšení o více než
100 mg/týden.
100 mg/den 200 mg/den Udržovat tuto dávku (200 mg/den)
(rozděleně ve dvou dílčích dávkách).
200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržovat tuto
dávku
(400 mg/den)
Vysazování induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5), v závislosti na původní
dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim
má být použit při
vysazení následujících
přípravků:

fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru.
400 mg/den 400 mg/den 300 mg/den 200 mg/den
300 mg/den 300 mg/den 225 mg/den 150 mg/den
200 mg/den 200 mg/den 150 mg/den 100 mg/den
Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují lamotriginovou
glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit při
vysazení přípravků,
které výrazně
neinhibují ani
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky
(dávka 200 mg/den rozdělená ve dvou dílčích dávkách),
(dávkovací rozmezí 100 – 400 mg/den).

U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), je doporučený režim léčby lamotriginem tento: zpočátku
udržovat stávající dávku a léčbu lamotriginem upravovat v závislosti na klinické odpovědi.
*Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den.


Tabulka 5: Dospělí od 18 let – nastavení denní dávky lamotriginu po přidání jiných přípravků
u bipolární poruchy:
S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných přípravků nejsou klinické zkušenosti.
Nicméně, na základě interakčních studií s jinými přípravky, byla vytvořena následující doporučení:

Léčebný režim

Současná
stabilizující
dávka
lamotriginu
(před nasazením
přídatné léčby)
1. týden
(začátek
s přídatnou
léčbou)
2. týden 3. týden a další
Přidání valproátu (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5), v závislosti na původní
dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim má být použit
s valproátem bez
ohledu na další
současně podávanou
léčbu.
200 mg/den 100 mg/den Udržovat tuto dávku (100 mg/den).
300 mg/den 150 mg/den Udržovat tuto dávku (150 mg/den).
400 mg/den 200 mg/den Udržovat tuto dávku (200 mg/den).
Přidání induktorů lamotriginové glukuronidace pacientům NEužívajícím valproát
(viz bod 4.5), v závislosti na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim má být použit,
při přidání
následujících
přípravků bez
valproátu:

fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru
200 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den
150 mg/den 150 mg/den 225 mg/den 300 mg/den
100 mg/den 100 mg/den 150 mg/den 200 mg/den
Přidání přípravků BEZ signifikantní inhibice nebo indukce lamotriginové glukuronidace
(viz bod 4.5):
Tento dávkovací
režim má být použit,
při přidání jiných
přípravků bez
signifikantní inhibice
nebo indukce
lamotriginové
glukuronidace.
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (200 mg/den;
dávkovací rozmezí 100 – 400 mg/den).
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim lamotriginu doporučený
pro kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání lamotriginu pacientům s bipolární poruchou
Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem neprokázalo zvýšení
incidence, závažnosti ani typu nežádoucích účinků. Proto pacienti mohou ukončit léčbu přípravkem
Lamictal bez postupného snižování dávek.

Děti a dospívající do 18 let

Přípravek Lamictal se nedoporučuje podávat dětem do 18 let, protože randomizovaná vyřazovací
studie nedemonstrovala významnou účinnost a ukázala zvýšené hlášení suicidality (viz body 4.a 5.1).

Obecná doporučení pro dávkování přípravku Lamictal u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno přibližně dvojnásobné
zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu. Po titraci může být potřeba
vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
V průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny
lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou, proto by se mělo
zvažovat užívání antikoncepce, jejíž režim nezahrnuje týden bez medikace, jako léčba první volby
(např. kontinuální hormonální antikoncepce nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.a 4.5).

Začátek užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu
a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila
každý týden o 50 až 100 mg/den, podle individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky by nemělo
překročit toto rozmezí, pokud klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Měření plazmatických
koncentrací lamotriginu před zahájením a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být
brána jako potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka by měla
být upravena. Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden bez
medikace („týden bez tablet“), by monitorování plazmatické hladiny lamotriginu mělo být provedeno
během 3. týdne aktivní léčby, tj. 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto by jako lék první volby měla
být zvažována antikoncepce bez týdne bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce nebo
nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Ukončení užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu
a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50 – 100 mg každý týden (rychlostí
nepřesahující 25 % celkové denní dávky týdně) během třítýdenního období, jestliže klinická odpověď
nenaznačuje jinak. Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před ukončením a po ukončení
užívání hormonální antikoncepce může být bráno jako potvrzení udržení původní koncentrace
lamotriginu. Ženám, které si přejí ukončit užívání hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez
léčby („týden bez tablet“), by mělo být provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu
během 3. týdne aktivní léčby, tj. 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Vzorky pro posouzení hladin
lamotriginu po trvalém ukončení užívání antikoncepčních tablet by neměly být odebírány v průběhu
prvního týdne po ukončení antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci
Zvyšování dávky by mělo sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky
lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory lamotriginové glukuronidace
Přizpůsobení doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být potřebné.

Užívání s atazanavirem/ritonavirem

Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě atazanavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.
U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace,
může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává atazanavir/ritonavir, nebo snížit,
pokud se atazanavir/ritonavir vysazuje. Před zahájením/ukončením a v průběhu 2 týdnů po zahájení

nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu
v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Užívání s lopinavirem/ritonavirem

Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě lopinavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.
U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace,
může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává lopinavir/ritonavir, nebo snížit,
pokud se lopinavir/ritonavir vysazuje. Před zahájením/ukončením a v průběhu 2 týdnů po zahájení
nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v plazmě,
aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Starší pacienti (nad 65 let)

Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není
v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Při podávání přípravku Lamictal pacientům s renálním selháním je třeba zvýšená obezřetnost.
U pacientů s terminálním stádiem renálního selhání se úvodní dávky lamotriginu mají řídit průvodní
medikací. Snížení udržovací dávky je zapotřebí u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 % a u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 75 %.
Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odezvy (viz bod 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po
zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy,
byly však hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání
lamotriginu. Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky (DRESS), také známá jako syndrom přecitlivělosti (HSS) (viz bod 4.8).

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých
s epilepsií ve studiích byla přibližně 1:500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako
Stevens-Johnsonův syndrom (1 z 1 000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární
poruchou se závažná kožní reakce vyskytne přibližně u 1 z 1 000 pacientů.


U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií
naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí 1:300 až 1:100.
Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu,
a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou
kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

- s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování
(viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných
antiepilepticích, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla u těchto
pacientů přibližně trojnásobná než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti, dospívající i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno neprodleně
vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Lamictal, dokud není zcela jasné, že exantém
nesouvisí s tímto léčivem. Doporučuje se, aby Lamictal nebyl opět podán pacientům, kterým bylo
ukončeno podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud
případný přínos jasně nepřevyšuje možné riziko. Pokud dojde po užití lamotriginu u pacienta k rozvoji
SJS, TEN nebo DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento
stav je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku,
lymfadenopatii, faciální edém, abnormality krve, jater, ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8).
Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést
k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že
časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného
exantému. Vzniknou-li tyto příznaky a symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze
prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit podávání přípravku Lamictal.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se
při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu
příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy
související s předchozí léčbou lamotriginem, by se lamotrigin již neměl znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta
vykazujícího známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení
léčby. Jestliže se pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být
pacientovi doporučeno, aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal
ochranná opatření (např. aby používal ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)

U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována
známkami a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie,
lymfadenopatie, cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce
jater a koagulace. Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být
život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být
poučeni, že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.


Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt
sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.

Proto by měli být pacienti pečlivě sledováni se zaměřením na výskyt sebevražedných představ
a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) by měli být
upozorněni na to, že v případě sebevražedných myšlenek nebo chování mají vyhledat lékařskou
pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
přípravku Lamictal. Proto by pacienti užívající Lamictal k léčbě bipolární poruchy měli být pečlivě
sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně
na začátku léčby nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného
chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou
vyskytují sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek nebo
sebevražedných pokusů, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo
náhlému vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly
náhle, nebo nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného
režimu včetně možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno zvýšení clearance
lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení
hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší
udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
Při ukončení užívání hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení
koncentrace lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacienti by
měli být sledováni s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace a které užívají hormonální
antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému
zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Změny hladin lamotriginu tohoto
druhu můžou být spojovány s nežádoucími účinky. Proto by mělo být zváženo podávání hormonální
antikoncepce bez týdne bez medikace jako léčby první volby (např. kontinuální hormonální
antikoncepce nebo nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly
sledovány, ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci
lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel) došlo k mírnému
zvýšení clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto
změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést
ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty spolu

s lamotriginem. Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního
cyklu, jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období.

Dihydrofolátreduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje
možnost interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však
lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu
erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech. Významné změny koncentrace
folátů v erytrocytech lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je
však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin

Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamictal pacientům léčeným jinými přípravky
obsahujícími lamotrigin.

EKG typu Brugada a další abnormality srdečního rytmu a převodního systému

U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým
EKG typu Brugada. Na základě nálezů in vitro by lamotrigin mohl potenciálně zpomalit komorové
vedení (rozšířit QRS) a indukovat proarytmii v terapeuticky relevantních koncentracích u pacientů se
srdečním onemocněním. Lamotrigin se chová jako slabé antiarytmikum třídy IB s přidruženými
potenciálními riziky závažných nebo fatálních srdečních příhod. Souběžné užívání jiných blokátorů
sodíkových kanálů může dále zvýšit riziko proarytmie a zpoždění komorového vedení (viz bod 5.3).
Při terapeutických dávkách až do 400 mg/den lamotrigin nezpomalil komorové vedení (nerozšířil
QRS) ani nezpůsobil prodloužení QT intervalu u zdravých jedinců v důkladné studii QT. U pacientů
s klinicky významným strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním, jako je syndrom
Brugadových nebo jiné srdeční kanálopatie, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, srdeční
blokáda nebo komorové arytmie, se má použití lamotriginu pečlivě zvážit. Pokud je lamotrigin
u těchto pacientů klinicky opodstatněný, je třeba před zahájením léčby zvážit konzultaci
s kardiologem.

Pomocné látky:

Tablety přípravku Lamictal (25 mg, 50 mg a 100 mg) obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravky Lamictal tablety a Lamictal žvýkací/dispergovatelné tablety obsahují méně než 1 mmol
(23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že jsou v podstatně „bez sodíku“.

Vývoj dětí

Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní
a emocionální vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnostní opatření spojená s epilepsií

Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu
vyprovokovat epileptické záchvaty (rebound). Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například

exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Lamictal vysazovat postupným snižováním dávky
v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty, včetně status epilepticus, mohou vést
k rhabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy
s fatálním zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti křečí místo zlepšení. U pacientů s více než
jedním typem křečí by měl být zvážen přínos kontroly jednoho typu křečí oproti pozorovanému
zhoršení u jiného typu křečí.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší
než na kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typických absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech
pacientů.

Bezpečnostní opatření spojená s bipolární poruchou

Děti a dospívající do 18 let
U dětí a dospívajících se závažnou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba
antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus
lamotriginu.
Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný
a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc
tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický
dopad. Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny
lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu


Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají
malý nebo žádný vliv na
hladinu lamotriginu
valproát atazanavir/ritonavir* aripiprazol
karbamazepin bupropion
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
felbamát
lopinavir/ritonavir gabapentin
fenobarbital lakosamid
fenytoin levetiracetam
primidon lithium
rifampicin olanzapin
oxkarbazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin
topiramát
zonisamid
*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz
Hormonální antikoncepce v bodu 4.
Interakce zahrnující antiepileptika

Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu
s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochrom P450 rovněž indukují UGT (jako je
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), a proto urychlují metabolizaci lamotriginu.
U pacientů souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo
primidonem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídatném zavedení lamotriginové terapie hlášeny
nežádoucí příznaky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii,
rozmazané vidění a nevolnost. Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu.
Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých
dospělých dobrovolníků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících
dávky 200 mg lamotriginu a 1 200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovlivňuje
metabolismus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolismus oxkarbazepinu. Proto by u pacientů
užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem měl být použit léčebný režim pro lamotrigin
v podpůrné léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1 200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným
účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin
s gabapentinem nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou činitelů.
Tato data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam
neovlivňuje farmakokinetiku lamotriginu.


Minimální plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny souběžným
podáním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází
k farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku
lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích
u pacientů s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo
600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich
vazby na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky

Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku
jedné dávky lamotriginu u 12 jedinců a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní efekt
na farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Při
souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání
s 1 z 20 v případech, kdy byl risperidon podán samostatně a nikdo ospalost nehlásil, pokud byl
samostatně podán lamotrigin.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100 – 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny
z 10 mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně
po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro inhibiční studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je
minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo
lorazepamem. Výsledky těchto provedených studií rovněž naznačují, že metabolismus lamotriginu
není pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo
trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu získaného z lidských jaterních mikrosomů dále
naznačují, že lamotrigin nevede k redukci clearance léčiv metabolizovaných převážně pomocí
CYP2D6.


Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot
AUC a Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne
bez aktivní medikace („týden bez tablet“), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní
medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu
a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení pro eskalaci
dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku
lamotriginu bude ve většině případů třeba zvýšit nebo snížit na začátku nebo při ukončení podávání
hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek
na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné
z 16 dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na
ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den
nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva

Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval
poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů,
kterým je současně podáván rifampicin, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně léčbu
s lopinavirem/ritonavirem by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně
o 32 %, resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba
použít vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně)
plazmatickou AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2,
s hodnotou IC50: 53,8 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými
ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za
následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.

4.6 Těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně


Ženám ve fertilním věku má podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je
třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické
léčby vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu a plod.
Kdykoliv je to možné, má být preferována monoterapie, protože kombinovaná antiepileptická léčba
může být spojena s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie,
v závislosti na dalších použitých antiepilepticích.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu

Těhotenství
Velké množství dat u těhotných žen, které dostávaly lamotrigin v monoterapii v průběhu prvního
trimestru těhotenství (více než 8 700), nenasvědčuje zásadnímu zvýšení rizika závažných
kongenitálních malformací včetně rozštěpových vad obličeje. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba přípravkem Lamictal v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se podat
nejnižší možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení
rizika poškození plodu cestou snížení hladiny kyseliny listové. Při plánování těhotenství a v časném
období těhotenství by mělo být zváženo podávání kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho léčebné
působení. V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu s možným rizikem
ztráty kontroly epileptických záchvatů. Po porodu se hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit
s rizikem výskytu nežádoucích účinků spojených s dávkou, proto by sérové hladiny lamotriginu měly
být sledovány před, v průběhu a po období těhotenství, taktéž v krátkém období po porodu. Pokud je
to nutné, dávka má být přizpůsobena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovni
jako před otěhotněním, nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc by po porodu měly být sledovány
nežádoucí účinky spojené s dávkou.

Kojení
Bylo zaznamenáno, že lamotrigin proniká do mateřského mléka ve velmi variabilních koncentracích,
což má za následek celkové hladiny lamotriginu u kojenců odpovídající až přibližně 50 % hodnot
u matky. Proto mohou u některých kojenců sérové koncentrace lamotriginu dosahovat hodnot, při
kterých se již objevují farmakologické účinky. V omezené skupině kojenců, kteří byli vystaveni
lamotriginu, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.

Potenciální přínos kojení by měl být zvážen k potenciílnímu riziku nežádoucích účinků na kojence.
Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, kojenec má být sledován pro nežádoucí
účinky jako jsou sedace, vyrážka a nízký přírůstek tělesné hmotnosti.

Fertilita
V reprodukčních studiích na zvířatech podávání lamotriginu nepoškodilo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní, pacienti mají
specifické záležitosti týkající se řízení vozidel a epilepsie konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě studie na
dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí,
kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických
studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru jako závrať
a diplopie, proto před řízením motorového vozidla nebo obsluze strojů musí pacienti zjistit
individuální vnímavost na léčbu přípravkem Lamictal.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pro indikace epilepsie a bipolární poruchy vycházejí z dostupných údajů
z kontrolovaných klinických studií a dalších klinických zkušeností a jsou uvedeny v tabulce níže.
Kategorie četností jsou odvozené z kontrolovaných klinických studií [monoterapie epilepsie
(označené †) a bipolární porucha (označené §)]. Tam, kde se kategorie četností liší mezi údaji
z klinických studií s epilepsií a bipolární poruchou, je zobrazena nejvíce konzervativní četnost. Tam,
kde nejsou k dispozici údaje z kontrolovaných klinických studií, jsou kategorie četností odvozeny
z dalších klinických zkušeností.

Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových
systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Hematologické abnormality1 včetně neutropenie,
leukopenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie,
aplastické anémie, agranulocytózy

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) (viz bod
4.4)


Lymfadenopatie

Velmi vzácné

Velmi vzácné

Není známo
Poruchy imunitního
systému
Syndrom přecitlivělosti
Hypogamaglobulinémie
Velmi vzácné

Není známo
Psychiatrické
poruchy
Agresivita, podrážděnost

Zmatenost, halucinace, tiky

Noční můry
Časté

Velmi vzácné

Není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy†§

Somnolence†§, závrať†§, tremor†, nespavost†,
agitovanost§

Ataxie†

Nystagmus†, aseptická meningitida (viz bod 4.4)

Labilita, pohybové poruchy, zhoršení Parkinsonovy
choroby3, extrapyramidové účinky, choreoatetóza†,
zvýšení četnosti záchvatů

Velmi časté

Časté


Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Poruchy oka Diplopie†, rozmazané vidění†

Konjunktivitida
Méně časté

Vzácné
Gastrointestinální
poruchy Nevolnost†, zvracení†, průjem†, sucho v ústech§ Časté
Poruchy jater
a žlučových cest
Jaterní selhání, jaterní dysfunkce4, zvýšení hodnot
jaterních testů Velmi vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Kožní vyrážka5†§

Alopecie, fotosenzitivní reakce

Stevens-Johnsonův syndrom§

Toxická epidermální nekrolýza

Léková reakce s eosinofilií a systémovými2 příznaky
Velmi časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Velmi vzácné
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Artralgie§

Lupoidní reakce
Časté

Velmi vzácné
Poruchy ledvin
a močových cest
Tubulointersticiální nefritida, syndrom
tubulointersticiální nefritidy a uveitidy
Není známo
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava†, bolest§, bolest zad§ Časté


Popis vybraných nežádoucích účinků

1Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí, být spojeny s lékovou reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)/syndromem přecitlivělosti (viz Zvláštní upozornění
a opatření pro použití a Poruchy imunitního systému).

2Exantém byl hlášen také jako součást tohoto syndromu, který je známý také jako DRESS. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku,
lymfadenopatii, faciální edém a abnormální hematologické, jaterní a ledvinové nálezy. Tento syndrom
může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované
intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace
přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Objeví-li
se takovéto příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich jinou příčinu,
má se zastavit aplikace lamotriginu (viz bod 4.4).

3Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během jiných klinických zkušeností. Existují údaje o tom, že
lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již dříve existující Parkinsonovou
chorobou, a ojedinělá hlášení extrapyramidových účinků a choreoatetózy u pacientů bez této diagnózy.

4Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt
izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti.

5V klinických studiích u dospělých pacientů se kožní vyrážka objevovala až u 8 – 12 % pacientů
užívajících lamotrigin a u 5 – 6 % pacientů užívajících placebo. Kožní vyrážky vedly k ukončení léčby
lamotriginem u 2 % pacientů. Vyrážka, obvykle makulopapulózní, se obvykle objevovala během osmi
týdnů po zahájení léčby přípravkem Lamictal a vymizela po ukončení této léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevens-Johnsonův
syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom) a léková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS). I když u většiny postižených po vysazení lamotriginu tyto
syndromy ustoupily, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy
úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Zdá se, že celkové riziko exantému úzce souvisí:
- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho
dávkování (viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).
U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní denzity,
osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje kostní metabolismus,
nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Bylo popsáno akutní požití dávek přesahujících desetinásobek až dvacetinásobek maximální
terapeutické dávky, včetně smrtelných případů. Příznaky předávkování zahrnovaly nystagmus, ataxii,

poruchy vědomí, epileptické záchvaty typu grand-mal a kóma. U předávkovaných pacientů bylo také
pozorováno prodloužení komplexu QRS (zpoždění přenosu komorového vzruchu) a prodloužení
intervalu QT. Prodloužení komplexu QRS na více než 100 ms může být spojeno se závažnější
toxicitou.

Terapie

Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytována náležitá
podpůrná terapie. Má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivované živočišné uhlí). Další
léčba se odvíjí od klinického stavu pacienta, s přihlédnutím k potenciálním účinkům na srdeční
převodní systém (viz bod 4.4). U předávkování nejsou zkušenosti s hemodialýzou. U šesti
dobrovolníků s poruchou ledvin bylo 20 % lamotriginu odstraněno z organismu v průběhu
čtyřhodinové hemodialýzy (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým
(„use- and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Blokuje rychle
opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje uvolňování glutamátu (neurotransmiter,
který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají
k antikonvulzívním vlastnostem lamotriginu.

Na rozdíl od toho nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární poruchy,
stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky
získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků
po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1 000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně
narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily
subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco
výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků
po aplikaci placeba.

Studie vlivu lamotriginu na srdeční převodní systém
Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotila vliv opakovaných dávek lamotriginu (až
400 mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Nedošlo ke klinicky
signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou

Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou
typu I byla hodnocena ve dvou klinických studiích.


SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem a lithiem kontrolovanou,
randomizovanou studií s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurenci
výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární poruchou typu I, u kterých
v nedávné době proběhla, nebo v té době probíhala depresivní epizoda. Po úvodní stabilizaci
lamotriginem v monoterapii nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazeni do jedné z pěti
terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,1 mmol/l)
nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců).
Primárním cílovým parametrem byla „doba do intervence pro poruchu nálady” (TIME), kde intervencí
byla buď přídatná farmakoterapie nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT). Studie SCAB2006 měla
podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní
dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím pacientů s bipolární poruchou typu I, u kterých
v nedávné době proběhla nebo v té době probíhala manická epizoda. Výsledek je znázorněn
v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod
poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I

„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
Studie SCAB2003 Bipolar I Studie SCAB2006 Bipolar I
Vstupní kritéria Depresivní epizoda Manická epizoda
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez intervence 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,p-hodnota Log rank
test 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez depresí 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,p-hodnota Log rank
test 0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,p-hodnota Log rank
test 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních příznaků
mánie/hypománie nebo smíšených epizod prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně
delší dobu do výskytu první epizody deprese než pacienti s placebem a rozdíly léčby z hlediska času
do výskytu mánie/hypománie nebo smíšených epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyla odpovídajícím způsobem
studována.

Pediatrická populace

Děti od 1 do 24 měsíců věku
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byly
sledovány v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací studii. Léčba byla zahájena
u 177 jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let.
Lamotrigin 2 mg tablety jsou nejnižší dostupnou silou, proto bylo standardní dávkovací schéma
v některých případech upraveno během titrační fáze (například podáním 2mg tablety obden, pokud
vypočtená dávka byla nižší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace
a následující dávka byla buď ponechána, nebo byla snížena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml,
tj. očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo nutné
u některých pacientů na konci 2. týdne. 38 respondérů (> 40% snížení četnosti výskytu křečí) bylo
randomizováno k léčbě placebem nebo k pokračování léčby lamotriginem. Podíl jedinců, u kterých

došlo k selhání léčby, byl 84 % (16/19 jedinců) ve skupině s placebem a 58 % (11/19 jedinců) ve
skupině s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95% - 2,6 % <> 50,2 %;
p=0,07.
Celkem 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo léčeno lamotriginem v dávkovacím rozmezí od
do 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce
až 2 roky podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo hlášeno klinicky signifikantní zhoršení
křečí (>= 50 %) častěji u dětí mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Lennox-Gastautův syndrom
Nejsou k dispozici žádné údaje pro monoterapii záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým
syndromem.

Prevence výskytu epizod poruchy nálady u dětí (10 – 12 let věku) a dospívajících (13 – 17 let)
Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie
s paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu s okamžitým uvolňováním jako
přídatné udržovací léčby k oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského
pohlaví (ve věku 10 – 17 let), které byly diagnostikovány s bipolární poruchou typu I a u kterých byla
zaznamenána úleva nebo zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným
souběžně podávaným antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární
analýzy účinnosti (doba do výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti
(p = 0,0717), účinnost tedy nebyla prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst
hlášení sebevražedného chování u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v rameni
s lamotriginem v porovnání s 0 u placeba (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi 2,5 hodiny
po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud
prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn.
Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních koncentrací v ustáleném stavu,
na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce

Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by
uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace

UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus
lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí
o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými
enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Plazmatická clearance je u zdravých jedinců přibližně 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně
metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 %

lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučuje stolicí.
Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Plazmatický poločas eliminace u zdravých jedinců je
přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodiny). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se
průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly
v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací.
Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících glukuronidaci, jakými
jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze
s valproátem se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let.
Poločas eliminace lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou
přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s induktory jaterních enzymů, jakými jsou
karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas eliminace zvyšuje
na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vážících 3 až 16 kg a užívajících podobné
perorální dávky přepočtené na kg tělesné hmotnosti jako děti starší 2 let byla clearance snížená
ve srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností. Průměrný poločas eliminace byl
odhadován na 23 hodiny u kojenců mladších než 26 měsíců léčených induktory jaterních enzymů,
136 hodin při souběžném užití s valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů
enzymů. Variabilita perorální clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až
26 měsíců (47 %). Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném
rozsahu, jako u starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že u některých dětí s tělesnou hmotností menší
než 10 kg budou pozorovány vyšší hladiny Cmax.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií zaznamenaných
ve stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se klinicky významně nezměnila. Po
jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let
a na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10 %, ze 41 na 37 ml/min ve
skupině mladších i starších pacientů. Navíc byla zkoumána farmakokinetika lamotriginu
u 12 zdravých starších dobrovolníků po užití 150mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná
clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od
0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po
podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do 450 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dvaceti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům
byla podávána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrné hodnoty clearance byly
0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickým renálním selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi
hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde
byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg. Průměrné poločasy eliminace byly 42,9 hodin (u pacientů
s chronickým renálním selháním), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (v průběhu
hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového
množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou

v průběhu čtyř hodin. Úvodní dávka pro tyto pacienty by se měla řídit původní medikací. U pacientů
s významnou poruchou funkce ledvin může být účinná snížená udržovací dávka (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední
hodnota (medián) clearance lamotriginu byla 0,31, resp. 0,24, resp. 0,10 ml/min/kg ve skupinách
s poruchou funkce jater stupně A, resp. B, resp. C (podle Child-Pughovy klasifikace) ve srovnání
s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Úvodní, vzestupné a udržovací dávky by obecně
měly být snížené u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo
pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným
dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech
vzhledem k maternální toxicitě, teratogenní potenciál lamotriginu nebyl určen pro dávky vyšší než
odpovídají klinické expozici.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace byla pozorována u potkanů zvýšená fetální
a postnatální mortalita. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách nižších než očekávané klinické
expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění v oddělení
žaludu od předkožky, na průchodnost vagíny a snížení postnatálního tělesného váhového přírůstku
u F1 zvířat při expozici nižší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí, na základě plochy
povrchu těla.

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené
lamotriginem. Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny
listové je pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských zárodečných
ledvinových buněk. IC50 bylo přibližně devětkrát nad maximální terapeutickou koncentrací.
Lamotrigin nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při vystavení přibližně dvojnásobné
maximální terapeutické koncentraci. V klinických studiích nebyl přítomen žádný klinicky významný
účinek lamotriginu na interval QT u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

Studie in vitro ukazují, že lamotrigin vykazuje antiarytmickou aktivitu třídy IB v terapeuticky
relevantních koncentracích. Inhibuje lidské srdeční sodíkové kanály s rychlým nástupem
a kompenzací kinetiky a silnou závislostí na napětí, stejně jako jiná antiarytmika třídy IB. Při
terapeutických dávkách lamotrigin nezpomalil komorové vedení (nedošlo k rozšíření QRS) u zdravých
jedinců v důkladné studii QT; nicméně u pacientů s klinicky významným strukturálním nebo
funkčním srdečním onemocněním by mohl lamotrigin potenciálně zpomalit vedení komor (rozšířit
QRS) a vyvolat proarytmii (viz bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

25, 50 a 100mg tablety:
monohydrát laktózy;

mikrokrystalická celulóza;
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A);
povidon K30;
žlutý oxid železitý (E172);
magnesium-stearát.

5mg žvýkací/dispergovatelné tablety:
uhličitan vápenatý;
částečně substituovaná hyprolóza;
křemičitan hořečnato-hlinitý;
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A);
povidon K30;
magnesium-stearát;
sodná sůl sacharinu;
aroma černého rybízu.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr
25, 50 a 100mg tablety
5mg žvýkací/dispergovatelné tablety:
roky

Lahvička
5mg žvýkací/dispergovatelné tablety:
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tyto léčivé přípravky nevyžadují žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

25mg tablety:
PVC/Al blistr nebo dětský bezpečnostní PVC/Al blistr.

Balení po 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56 nebo 100 tabletách.

PVC/Al blistr:

Starter pack po 21 nebo 42 tabletách.

50mg tablety:
PVC/Al blistr nebo dětský bezpečnostní PVC/Al/papírový blistr.

Balení po 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 nebo 100 tabletách.

PVC/Al blistr:

Starter pack po 42 tabletách.

100mg tablety:
PVC/Al blistr nebo dětský bezpečnostní PVC/Al/papírový blistr.


Balení po 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 tabletách.

5mg žvýkací/dispergovatelné tablety:
PVC/PVDC/Al blistr

Balení po 10, 14, 28, 30, 42, 50 nebo 56 žvýkacích/dispergovatelných tabletách.

5mg žvýkací/dispergovatelné tablety:
HDPE lahvička s uzávěrem opatřeným dětskou pojistkou.

Balení po 14, 28, 30, 42, 56 nebo 60 žvýkacích/dispergovatelných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lamictal 25 mg tablety 21/802/92-A/C
Lamictal 50 mg tablety 21/802/92-B/C
Lamictal 100 mg tablety 21/802/92-C/C

Lamictal 5 mg žvýkací/dispergovatelné tablety 21/483/96-A/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:
Lamictal 25 mg tablety 16. 12. Lamictal 50 mg tablety 16. 12. Lamictal 100 mg tablety 16. 12.
Lamictal 5 mg žvýkací/dispergovatelné tablety 14. 8.
Datum posledního prodloužení registrace:
Lamictal 25 mg tablety 27. 4. Lamictal 50 mg tablety 27. 4. Lamictal 100 mg tablety 27. 4.
Lamictal 5 mg žvýkací/dispergovatelné tablety 27. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 1.