Lamictal Interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus
lamotriginu.
Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný
a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc
tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický
dopad. Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny
lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu


Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají
malý nebo žádný vliv na
hladinu lamotriginu
valproát atazanavir/ritonavir* aripiprazol
karbamazepin bupropion
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
felbamát
lopinavir/ritonavir gabapentin
fenobarbital lakosamid
fenytoin levetiracetam
primidon lithium
rifampicin olanzapin
oxkarbazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin
topiramát
zonisamid
*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz
Hormonální antikoncepce v bodu 4.
Interakce zahrnující antiepileptika

Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu
s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochrom P450 rovněž indukují UGT (jako je
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), a proto urychlují metabolizaci lamotriginu.
U pacientů souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo
primidonem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídatném zavedení lamotriginové terapie hlášeny
nežádoucí příznaky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii,
rozmazané vidění a nevolnost. Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu.
Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých
dospělých dobrovolníků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících
dávky 200 mg lamotriginu a 1 200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovlivňuje
metabolismus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolismus oxkarbazepinu. Proto by u pacientů
užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem měl být použit léčebný režim pro lamotrigin
v podpůrné léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1 200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným
účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin
s gabapentinem nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou činitelů.
Tato data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam
neovlivňuje farmakokinetiku lamotriginu.


Minimální plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny souběžným
podáním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází
k farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku
lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích
u pacientů s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo
600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich
vazby na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky

Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku
jedné dávky lamotriginu u 12 jedinců a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní efekt
na farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Při
souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání
s 1 z 20 v případech, kdy byl risperidon podán samostatně a nikdo ospalost nehlásil, pokud byl
samostatně podán lamotrigin.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100 – 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny
z 10 mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně
po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro inhibiční studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je
minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo
lorazepamem. Výsledky těchto provedených studií rovněž naznačují, že metabolismus lamotriginu
není pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo
trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu získaného z lidských jaterních mikrosomů dále
naznačují, že lamotrigin nevede k redukci clearance léčiv metabolizovaných převážně pomocí
CYP2D6.


Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot
AUC a Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne
bez aktivní medikace („týden bez tablet“), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní
medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu
a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení pro eskalaci
dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku
lamotriginu bude ve většině případů třeba zvýšit nebo snížit na začátku nebo při ukončení podávání
hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek
na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné
z 16 dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na
ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den
nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva

Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval
poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů,
kterým je současně podáván rifampicin, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně léčbu
s lopinavirem/ritonavirem by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně
o 32 %, resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba
použít vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně)
plazmatickou AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2,
s hodnotou IC50: 53,8 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými
ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za
následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.