MICTONORM UNO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mictonorm Uno 30 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje propiverini hydrochloridum 30 mg, ekvivalentní 27,28 mg propiverinu.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy (5,7 mg)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním
Popis přípravku: tobolky o velikosti 3, s oranžovým víčkem a bílým tělem, obsahující bílé až téměř
bílé pelety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba močové inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a imperativního nutkání
k močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučené denní dávky:
Dospělí: Doporučená standardní dávka je 1 tobolka (= 30 mg propiverin-hydrochloridu) jednou denně.
Starší pacienti: Pro starší pacienty není speciální režim dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace: Vzhledem k nedostatku údajů by neměl být tento přípravek podáván dětem.

Mictonorm Uno 30 mg by měl být podáván pacientům s některým z následujích onemocnění se
zvýšenou opatrností za důkladné lékařské kontroly nežádoucích účinků (viz body 4.4, 4.5, 5.2):

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin: u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin není nutné dávkování upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

Použití u pacientů s poruchou funkce jater: u pacientů s lehkou poruchou funkce jater nemusí být
dávkování měněno, léčba má však pokračovat se zvýšenou opatrností. Studie ohledně použití
propiverinu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny. Jeho
použití se proto u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti, kteří jsou současně léčeni potentními inhibitory enzymu CYP3A4 a thiamazolem.
Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenasy obsahující
flavin (FMO), např. thiamazol, a silnými inhibitory CYP 3A4/5 má být na začátku léčby propiverinem
podávána dávka 15 mg. Poté může být dávka titrována na vyšší dávku. Nicméně, je třeba postupovat
opatrně a lékaři mají sledovat tyto pacienty pro nežádoucí účinky. (viz body 4.5, 5.2).



Způsob podání

Tvrdé tobolky pro perorální podání.
Tobolky nedrťte ani nežvýkejte.

Příjem potravy nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku přípravku Mictonorm Uno 30 mg
(viz bod 5.2). Proto není pro podávání přípravku Mictonorm Uno 30 mg žádné zvláštní doporučení v
souvislosti s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Lék se nesmí používat u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1 a u pacientů trpících jedním z následujících onemocnění:
- obstrukce střeva
- významný stupeň obstrukce v odtoku moči z měchýře, kdy lze očekávat retenci moči
- myasthenia gravis
- intestinální atonie
- těžká colitis ulcerosa
- toxické megakolon
- nekontrolovaný glaukom s uzavřeným úhlem
- střední nebo těžké poruchy funkce jater
- tachyarytmie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lék se musí užívat s opatrností u pacientů trpících:
- autonomní neuropatií
- poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
- poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

Po podání léku se mohou zhoršit symptomy následujících onemocnění:
- těžké kongestivní srdeční selhání (NYHA IV)
- zbytnění prostaty
- hiátová hernie s refluxní ezofagitidou
- srdeční arytmie
- tachykardie

Propiverin, stejně jako ostatní anticholinergika, navozuje mydriázu. Může proto u jedinců s
predispozicí úzkých úhlů přední komory zvýšit riziko vyvolání akutního glaukomu s uzavřeným
úhlem. Bylo hlášeno, že léky této třídy, včetně propiverinu, mohou vyvolat anebo urychlit vznik
glaukomu s uzavřeným úhlem.

Před zahájením léčby se musí vyloučit polakisurie a nykturie renálního nebo kardiálního původu i
organické nemoci močového měchýře (např. infekce močových cest, maligní nádor).

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento
přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

- Zvýšení účinků při souběžném podávání tricyklických antidepresiv (např. imipramin),
trankvilizérů (např. benzodiazepiny), anticholinergik (jsou-li podávána systémově), amantadinu,
neuroleptik (např. fenothiazinů) a agonistů beta-adrenoceptoru (beta-sympatomimetik).
- Snížení účinků při souběžném podávání cholinergik.
- Pokles krevního tlaku u pacientů léčených isoniazidem.


- Účinek prokinetik, jako např. metoklopramidu, se může snížit.
- Jsou možné farmakokinetické interakce s jinými léčivými látkami, metabolizovanými
cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4). Neočekává se však výrazný nárůst jejich plasmatické
koncentrace, protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory
(např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Propiverin lze považovat za slabý inhibitor
CYP 3A4. Farmakokinetické studie u pacientů užívajících současně potentní inhibitory CYP 3Ajako azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo makrolidová antibiotika (např.
erythromycin, klarithromycin) nebyly provedeny.
- Pacienti, kteří jsou současně léčeni silnými inhibitory enzymu CYP3A4 a thiamazolem:
Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenasy
obsahující flavin (FMO), např. thiamazol, a silnými inhibitory CYP 3A4/5 má být na začátku
léčby propiverinem podávána dávka 15 mg. Poté může být dávka titrována na vyšší dávku.
Nicméně je třeba postupovat opatrně a lékaři mají sledovat tyto pacienty pro nežádoucí účinky
(viz body 4.2, 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání propiverinu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Propiverin se během těhotenství nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se propiverin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování propiverinu nebo
metabolitů do mléka. Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit.
Je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu propiverinem. V úvahu je třeba
vzít přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích propiverinu na fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Propiverin může vyvolat ospalost a rozmazané vidění. To může zhoršit schopnost pacienta vykonávat
činnosti, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorového vozidla a jiných strojů, resp.
provádění jiných nebezpečných prací.
Ospalost způsobenou propiverinem mohou zvýšit sedativa.

4.8 Nežádoucí účinky

V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti podle následující
konvence:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Všechny nežádoucí účinky jsou přechodné a ustupují po snížení dávky nebo ukončení terapie nejdéle
za 1–4 dny.

Poruchy imunitního systému
vzácné: hypersenzitivita



Psychiatrické poruchy
velmi vzácné: neklid, zmatenost
není známo: halucinace

Poruchy nervového systému
časté: bolesti hlavy
méně časté: tremor, závrať, poruchy chuti
není známo: poruchy řeči

Poruchy oka
časté: poruchy akomodace, zhoršení zraku

Srdeční poruchy:
vzácné: tachykardie
velmi vzácné: palpitace

Cévní poruchy
méně časté: snížený krevní tlak s ospalostí, zrudnutí

Gastrointestinální poruchy
velmi časté: sucho v ústech
časté: obstipace, bolest břicha, dyspepsie
méně časté: nauzea/zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně
méně časté: svědění
vzácné: vyrážka

Poruchy ledvin a močových cest
méně časté: retence moči, symptomy močového měchýře a močové trubice

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: únava

Při dlouhodobé terapii je nutné sledovat hladiny jaterních eznzymů, protože ve vzácných případech
může dojít k jejich reverzibilním změnám.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy:
Předávkování propiverinem, antagonistou muskarinového receptoru, může potenciálně vést k
závažným anticholinergním účinkům. Mohou se vyskytnout poruchy periferního a centrálního
nervového systému, např.
- závažné sucho v ústech
- bradykardie, což může vest k tachykardii
- mydriáza a poruchy akomodace


- retence moči
- inhibice intestinální motility
- neklid, zmatenost, halucinace, konfabulace
- závratě, nauzea, poruchy řeči, svalová slabost

Léčba:
- V případě předávkování propiverinem má být pacient léčen suspenzí aktivního uhlí a velkým
množstvím vody.
- Výplach žaludku připadá v úvahu pouze s ochrannou intubací, za použití naolejované sondy
(kvůli suchosti sliznic) a je-li proveden do 1 hodiny po požití propiverinu. Zvracení nesmí být
vyvoláno.
- Forsírovaná diuréza nebo hemodialýza nevedou ke zvýšení renální eliminace.
- V případě závažných centrálních anticholinergních účinků (halucinace, výrazná excitace) lze
použít jako antidotum fysostigmin.
- Křeče či výrazná excitace: léčba benzodiazepiny.
- Dechová nedostatečnost: léčba umělým dýcháním.
- Retence moči: léčba katetrizací.
- Mydriáza: léčba očními kapkami pilokarpinu a/nebo zatemněním pacientova pokoje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Kód ATC: G04B DFarmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence

Mechanismus účinku
Inhibice vstupu vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách hladkého svalu močového
měchýře způsobuje muskulotropní spasmolýzu.
Inhibice efferentního spojení nervus pelvicus vlivem anticholinergního působení.

Farmakodynamické účinky
V experimentech na zvířatech vyvolává propiverin-hydrochlorid dávkově závislé snížení
intravezikálního tlaku a zvýšení objemu močového měchýře. Jak bylo prokázáno na izolovaných
stripech detrusoru lidského a zvířecího původu, je účinek výsledkem farmakologických vlastností
propiverinu a jeho tří urinálně aktivních metabolitů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecná charakteristika léčivé látky
Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass
metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou
látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

Absorpce
Po perorálním podání přípravku Mictonorm Uno 30 mg se propiverin absorbuje z gastrointestinálního
traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 9,9 hodiny. Průměrná absolutní biologická
dostupnost Mictonormu Uno 30 mg je 60,8 ± 17,3 % (aritmetická střední hodnota ± SD pro
AUC0- (p.o.) / AUC0- (i.v.)).
Požití jídla nemá vliv na farmakokinetiku propiverinu.
Biologická dostupnost propiverinu po požití jídla činí 99 % oproti hodnotám nalačno. Podávání tohoto
léku vede k Cmax-hodnotám cca 70 ng/ml, které jsou dosaženy během 9,5 hod. po podání dávky.
Cmax-hodnoty hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu, se přijímáním potravy mírně zvyšují (f =
1,26), ale rozsah absorpce zůstává nezměněn. N-oxid propiverin vykazoval ve všech
farmakokinetických parametrech 90 %ní interval spolehlivosti uvnitř akceptovaných hranic.
Omezení podávání léku ve vztahu k příjmu potravy není proto nutné.



Distribuce
Po podávání Mictonormu Uno 30 mg se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po čtyřech až pěti
dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (Cprům. = 71 ng/ml).
Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-
hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké
množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 –
95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Farmakokinetické vlastnosti propiverinu (geometrický průměr; ± interval SD) u 10 zdravých dobrovolníků po jedné
dávce Mictonormu Uno 30 mg a Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním:
Dávka [mg] 30 AUC 0-∞ [ngh/ml] (903; 2104)
(1002; 3639)
Cmax [ng/ml] 60,(41,5; 88,6)
80,(41,8; 152,1)
t1/2 [h] 14,(10,8; 18,6)
16,(13,9; 19,2)
tmax [h] 9,± 2,9,± 2,
Koncentrace propiverinu v plasmě u 10 zdravých dobrovolníků po jedné dávce Mictonormu Uno 30 mg a
Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním:

Charakteristiky rovnovážného stavu u propiverinu po vícenásobné aplikaci Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých
tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):
geometrický průměr ± Intervall SD
AUC 0-24h [ngh/ml] 1711 1079; PTF [%] 109,4 81,2; 147,Cav [ng/ml] 71 45,0; 113,Cmax [ng/ml] 105 71; Cmin [ng/ml] 29 20; t1/2 [h] 20,4 12,8; 32,tmax [h] 7,3 ± 2,PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)



Koncentrace propiverinu v plasmě v den 7 a minimální hodnoty po vícenásobné aplikaci Mictonormu Uno 45 mg
v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):

Biotransformace
Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta
zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a monoxygenázou obsahující flavin
(FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně
převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou
farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti.
In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 – 100 krát – viz
bod 4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

Eliminace
Po perorálním podání 30 mg 14C-propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální
dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg
dávky je 371 ml/min (191 – 870 ml/min).

Linearita/ nelinearita
Farmakokinetické parametry propiverinu po perorálním podání 10 - 45 mg propiverin-hydrochloridu
jsou lineárně závislé na dávce.

Korelace mezi perorální dávkou propiverinu s řízeným uvolňováním a výsledným AUC0- :

Korelace mezi perorální dávkou propiverinu s řízeným uvolňováním a výsledným Cmax:



Charakteristiky u pacientů
Porucha funkce ledvin:
Vážné poruchy funkce ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-
oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu
< 30 ml/min. Upravovat dávku není nutné.

Porucha funkce jater:
U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy
funkce jater nejsou údaje k dispozici.

Věk:
Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu nevykazuje žádný rozdíl mezi
staršími pacienty (60 – 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k
metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze
propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverin, není závislá na věku a nelimituje celkovou
exkreci. Jak ukázala studie provedená dle GCP, je bioekvivalence Mictonormu tbl. 15 mg (při
dávkování 3krát denně 1 tableta) a Mictonormu Uno 45 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním
shodná. Stejný závěr může být učiněn pro Mictonorm Uno 30 mg tvrdé tobolky s řízeným
uvolňováním.

Pacienti s glaukomem:
Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým)
glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání Mictonormu Uno 30 mg nezvyšuje, jak bylo prokázáno
dvěma placebem kontrolovanými studiemi s Mictonormem tbl. 15 mg třikrát denně po 7 dnů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V dlouhodobých studiích s perorálním dávkováním na dvou druzích savců byly hlavním účinkem
spojeným s léčbou změny v játrech (včetně elevace hepatických enzymů). Tyto změny byly
charakterizovány hypertrofií jater a tukovou degenerací jater – tato tuková degenerace byla po
ukončení léčby reverzibilní.
V toxikologických studiích na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky na samčí a samičí fertilitu a
reprodukční chování.
Ve studiích na zvířatech se objevila při perorálním podávání vysokých dávek březím samicím
skeletální retardace plodu. Propiverin se vylučoval do mléka kojících savců.
Nebyly nalezeny důkazy o mutagenitě. Studie na karcinogenitu, provedená na myších, ukázala při
vysokých dávkách zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů u samců. Studie na
karcinogenitu u potkanů odhalila při vysokých dávkách u samců hepatocelulární a ledvinové
adenomy, jakož i papilomy močového měchýře, u samic polypy na slizniční vrstvě dělohy. Všechny
uvedené tumory byly považovány za druhově specifické, a proto nejsou klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Pelety
kyselina citronová
povidon
monohydrát laktózy
mastek
triethyl-citrát
magnesium-stearát
kopolymer MA/MMA 1:kopolymer MA/MMA 1:methakrylátový kopolymer typ RL PO
methakrylátový kopolymer typ RS PM

Tobolka
želatina
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry PVC/PVDC - Al v krabičkách s 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112 či 280 tvrdými
tobolkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Herbacos Recordati s.r.o.
Štrossova 530 03 Pardubice
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
73/948/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 8. 12. 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 6. 6. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 2.