Mictonorm uno Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecná charakteristika léčivé látky
Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass
metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou
látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

Absorpce
Po perorálním podání přípravku Mictonorm Uno 30 mg se propiverin absorbuje z gastrointestinálního
traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 9,9 hodiny. Průměrná absolutní biologická
dostupnost Mictonormu Uno 30 mg je 60,8 ± 17,3 % (aritmetická střední hodnota ± SD pro
AUC0- (p.o.) / AUC0- (i.v.)).
Požití jídla nemá vliv na farmakokinetiku propiverinu.
Biologická dostupnost propiverinu po požití jídla činí 99 % oproti hodnotám nalačno. Podávání tohoto
léku vede k Cmax-hodnotám cca 70 ng/ml, které jsou dosaženy během 9,5 hod. po podání dávky.
Cmax-hodnoty hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu, se přijímáním potravy mírně zvyšují (f =
1,26), ale rozsah absorpce zůstává nezměněn. N-oxid propiverin vykazoval ve všech
farmakokinetických parametrech 90 %ní interval spolehlivosti uvnitř akceptovaných hranic.
Omezení podávání léku ve vztahu k příjmu potravy není proto nutné.



Distribuce
Po podávání Mictonormu Uno 30 mg se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po čtyřech až pěti
dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (Cprům. = 71 ng/ml).
Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-
hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké
množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 –
95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Farmakokinetické vlastnosti propiverinu (geometrický průměr; ± interval SD) u 10 zdravých dobrovolníků po jedné
dávce Mictonormu Uno 30 mg a Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním:
Dávka [mg] 30 AUC 0-∞ [ngh/ml] (903; 2104)
(1002; 3639)
Cmax [ng/ml] 60,(41,5; 88,6)
80,(41,8; 152,1)
t1/2 [h] 14,(10,8; 18,6)
16,(13,9; 19,2)
tmax [h] 9,± 2,9,± 2,
Koncentrace propiverinu v plasmě u 10 zdravých dobrovolníků po jedné dávce Mictonormu Uno 30 mg a
Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním:

Charakteristiky rovnovážného stavu u propiverinu po vícenásobné aplikaci Mictonormu Uno 45 mg v tvrdých
tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):
geometrický průměr ± Intervall SD
AUC 0-24h [ngh/ml] 1711 1079; PTF [%] 109,4 81,2; 147,Cav [ng/ml] 71 45,0; 113,Cmax [ng/ml] 105 71; Cmin [ng/ml] 29 20; t1/2 [h] 20,4 12,8; 32,tmax [h] 7,3 ± 2,PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)



Koncentrace propiverinu v plasmě v den 7 a minimální hodnoty po vícenásobné aplikaci Mictonormu Uno 45 mg
v tvrdých tobolkách s řízeným uvolňováním 24 zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):

Biotransformace
Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta
zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a monoxygenázou obsahující flavin
(FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně
převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou
farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti.
In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 – 100 krát – viz
bod 4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

Eliminace
Po perorálním podání 30 mg 14C-propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální
dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg
dávky je 371 ml/min (191 – 870 ml/min).

Linearita/ nelinearita
Farmakokinetické parametry propiverinu po perorálním podání 10 - 45 mg propiverin-hydrochloridu
jsou lineárně závislé na dávce.

Korelace mezi perorální dávkou propiverinu s řízeným uvolňováním a výsledným AUC0- :

Korelace mezi perorální dávkou propiverinu s řízeným uvolňováním a výsledným Cmax:



Charakteristiky u pacientů
Porucha funkce ledvin:
Vážné poruchy funkce ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-
oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu
< 30 ml/min. Upravovat dávku není nutné.

Porucha funkce jater:
U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy
funkce jater nejsou údaje k dispozici.

Věk:
Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu nevykazuje žádný rozdíl mezi
staršími pacienty (60 – 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k
metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze
propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverin, není závislá na věku a nelimituje celkovou
exkreci. Jak ukázala studie provedená dle GCP, je bioekvivalence Mictonormu tbl. 15 mg (při
dávkování 3krát denně 1 tableta) a Mictonormu Uno 45 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním
shodná. Stejný závěr může být učiněn pro Mictonorm Uno 30 mg tvrdé tobolky s řízeným
uvolňováním.

Pacienti s glaukomem:
Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým)
glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání Mictonormu Uno 30 mg nezvyšuje, jak bylo prokázáno
dvěma placebem kontrolovanými studiemi s Mictonormem tbl. 15 mg třikrát denně po 7 dnů.